Arachidi, allergie in crescita

Giovanna Serenelli | 23/11/2015 16:15

Quella alle arachidi è un’allergia che dura per l’intera vita in quasi tutti i pazienti ed è in progressivo incremento nel mondo.

La mancanza di terapie definitive spinge la ricerca verso soluzioni nuove che sembrano in procinto di affacciarsi nella vita quotidiana dei consumatori allergici.

Usi

L’intera pianta delle arachidi è commestibile. Foglie e germogli possono essere consumati cotti come normali verdure. I semi oltre che alla ben nota estrazione di olio possono essere tranquillamente usati per la preparazione di salse (es: Indonesia) o ottime zuppe (es: Africa). Possono anche essere usate come foraggio per gli animali o, ancora, come piante ornamentali (è il caso della perenne Arachis repens di 10-20 cm di altezza). Con i  semi tostati si possono preparare dei sostituti del caffè. I gusci sono utili nella preparazione dei fertilizzanti, servono come combustibili e per la produzione di furfurale. La tradizione popolare riconosce alle arachidi anche usi medicinali.

Proprietà nutrizionali

Il contenuto calorico delle arachidi è molto elevato (669 Kcal/100g di arachidi tostate), ma è importante anche il contenuto in fibre che ammonta al 25% del loro peso. Non mancano minerali e vitamine. Quanto al Sodio costituisce meno del 10% del peso, purché naturalmente i semi siano tostati si, ma non salati. Pur essendo ricche di lipidi non contengono colesterolo, ma acidi grassi insaturi quali quello stesso acido oleico di cui è ricco l’olio d’oliva o  altri criminalizzati grassi animali come quello d’oca (53,3 g su 100 g di parte edibile) o lo strutto di maiale (42,32 g su 100 g di parte edibile). Nelle arachidi tostate senza sale i grassi totali sono 49,66 g, dunque quasi la metà del peso. Tuttavia  solo 6,893 g sono grassi saturi; 24,64 g sono monoinsaturi e 15,694 g sono polinsaturi.  I valori si riferiscono a 100g di prodotto edibile. Nel caso che le arachidi siano tostate e salate, quello che cambia è, ovviamente, il contenuto in Sodio che sale a 679 mg, contro i 6 mg presenti in quelle tostate senza sale (Fonte Dietlab).

Arachidi ed allergie

Le arachidi (Arachis hypogaea), così come le utilizziamo nel nostro paese sono un cibo goloso, ricco di proteine (circa il 25%), ma sono spesso causa di allergie anche importanti. Solamente negli Stati Uniti il range di popolazione allergica è compreso tra lo 0.6 e l’1.3 %, pari ad un numero di 2-4 milioni di persone (4).

Gli effetti, in genere da ingestione, variano  dalla Sindrome Orale Allergica ai disturbi gastro-intestinali (dolori addominali, nausea, vomito, diarrea), dall’orticaria allo scatenamento di crisi di asma, angioedema  o peggio ancora shock anafilattico. L’allergia può comunque manifestarsi anche per solo contatto o inalazione. Il trend di questo genere di allergie in Europa è, pare, in aumento. In UK l’allergia colpisce quasi il 2%  dei bambini.

Non abbiamo dati certi per l’Italia, almeno per quanto a nostra conoscenza (5). Le stime (proprio perché tali, imprecise) offrono un dato, sull’intera popolazione italiana dello 0,9% circa ( Fonte: RightDiagnosis.com).

A parte quelle che consumiamo volontariamente come tali (di solito tostate e salate), troviamo arachidi ovviamente non solo nel burro e nelle creme che con esse si preparano, ma anche in dolciumi vari, prodotti da forno dolci o salati, bevande alcoliche e non alcoliche, cibi preconfezionati di origine esotica, prevalentemente orientale, ma altresì africana o messicana, prodotti per vegetariani, prodotti dietetici, alcuni cereali usati per la colazione, salse e, come contaminanti, anche nelle spezie.

Allergeni delle arachidi possono essere presenti anche nei farmaci, in particolare in preparati vitaminici (vitamine liposolubili) (6). Proteine delle arachidi possono essere riscontrate anche nei cibi per animali.

L’olio di arachidi se ben raffinato non dovrebbe contenere allergeni, ma in letteratura si riportano casi di reazioni avverse, immediate o ritardate, di differente gravità specificamente determinate dall’olio a cui ci riferiamo (6, 7).

Alcune allergie presenti nell’infanzia si attenuano o cessano con il progredire dell’età, ma il problema è che l’allergia alle arachidi, sebbene inizi anch’essa nell’infanzia, persiste per la durata dell’intera vita. Infatti solo un 20% circa di soggetti allergici sviluppa tolleranza (8). Non ci sono assolute certezze sulla dose scatenante la crisi allergica. Ad ogni modo nelle persone specificamente allergiche alle arachidi è sufficiente una quantità pari a 0,2 mg di proteina per scatenare la crisi allergica.

Gli allergeni delle arachidi

Sono molecole di natura proteica. Nelle arachidi  sono presenti sino a 32 proteine e sicuramente almeno 18 di queste hanno natura allergenica. Il potere allergizzante può subire variazioni in rapporto alle modalità secondo cui le arachidi sono preparate: la bollitura riduce l’allergenicità, mentre l’arrostimento o la frittura la incrementano. Non è, naturalmente, strano se si considera che la bollitura causa la perdita nell’acqua di allergeni idrosolubili e di basso peso molecolare.

Buona parte di questi allergeni appartengono alla famiglia delle proteine di riserva dei semi (seed storage proteins).

Se vogliamo una visione attuale basata su studi filogenetici dobbiamo tener conto che nelle piante gli allergeni appartengono a quattro diverse superfamiglie di proteine: prolamine, cupine, profiline e Bet v 1 (9).

Le prolamine o prolammine sono proteine semplici, ricche in prolina e glutamina

preminentemente solubili in alcool (una per tutte: la ben nota gliadina) o meglio in miscele di alcool ed acqua, che fanno parte delle proteine di accumulo dei semi (seed storage proteins).

Nella super famiglia delle prolamine vengono comprese: prolamine, proteine aspecifiche per il trasferimento dei lipidi di tipo 1 e di tipo 2, la famiglia A9/FIL1, la famiglia delle proteine ibride ricche in prolina, le  albumine 2S, indoline e proteine responsabili della maggiore o minore durezza dei chicchi, gli inibitori di alfa-amilasi/tripsina.

La superfamiglia delle cupine è una superfamiglia eterogenea che prende questo nome dalla struttura delle molecole proteiche mono-di-oligodimeriche che le appartengono, una struttura tridimensionale a forma di barile. Le loro funzioni sono eterogenee, alcune enzimatiche altre no, e non sono esclusive del regno vegetale dal momento che le ritroviamo anche nel mondo animale. La 3-Idrossiantranilato-3,4-diossigenasi (HADO o HAD) è, ad esempio, una cupina umana, un’ossidoreduttasi, che interviene nel metabolismo del NAD (10), ma non è l’unica, basti pensare ai metallo-enzimi.

Si conoscono almeno 18 famiglie di cupine. Si tratta di proteine termostabili, glicosilabili atte a legare, per ciò che ci attiene, IgE. Nella maggior parte degli allergeni delle seed storage proteins, è nota la similitudine con la vicilina (globulina 7S, una seed storage protein, 11)  o la legumina, globulina 11S, un’altra seed storage protein (11).

Le profiline, intese come superfamiglia, sono presenti non solo nei virus, ma anche in tutte le cellule eucariotiche.  Sono proteine del citosol di 12-15 kd, in grado di interagire con un gran numero di ligandi (citiamo l’actina) di fondamentale importanza nella regolazione dell’attività del citoscheletro e dunque nel movimento, nella citocinesi, nella comunicazione cellulare. Ad esempio, in risposta a stimoli extracellulari, la profilina 1 umana, a basse concentrazioni, incrementa la polimerizzazione dell’actina mentre la blocca ad alte concentrazioni; mutazioni del suo gene sono responsabili di forme familiari di Sclerosi Laterale Amiotrofica (12).  Tutte hanno forma globulare e vi compaiono strutture alfa e beta.

L’ultima superfamiglia di allergeni è quella della Bet V 1 che prende il nome dal principale allergene delle betulle. Molto simile alla Lipocalina 2 umana (13), ha una  molecola provvista di una grande cavità in cui sono alloggiate due unità di deossicolato, ciò suggerisce una funzione fisiologica importante per la pianta, probabilmente ormonale, utile alla difesa della pianta stessa. Di questa superfamiglia fanno parte le maggiori latex-proteine classificate insieme a quelle correlate alla maturazione, le sintasi delle norcoclaurina (igenamina o norcolina, alcaloide beta-adrenergico), le CBPs (cytokinins binding proteins), le proteine PR10 (Pathogenesis Related proteins) delle dicotiledoni e le PR10 di monocotiledoni e conifere.

Gli allergeni attualmente noti delle arachidi sono ben 17 (secondo quanto riportato nel database WHO/IUIS) e sono identificati con la sigla Ara h: si inizia con Ara h 1 e si termina con Ara h 17.

L’Ara h 1 e l’Ara h 3 sono cupine (superfamiglia cupine). Ara h 2, Ara h 6 ed Ara h 7 sono conglutine,  2S globuline (superfamiglia prolamine). L’Ara h 5 è una profilina (superfamiglia profiline). L’Ara h 8 è una PR  10, membro della famiglia Bet V 1 (superfamiglia Bet V 1). Le Ara h 9, 16 e 17 sono proteine di trasporto lipidico non specifiche rispettivamente di tipo 1, di tipo 2 e, a, al momento, di tipo non determinato (superfamiglia prolamine). Le Ara h 10, 11, 14, 15 sono oleosine rispettivamente di 16, 14, 17,5 e 17 Kda. Per quanto riguarda le Ara h  12 e 13 sono defensine (PR 12). L’Ara h 4, una cupina, è stata rinominata Ara h 3 02. Buona parte di questi antigeni sono resistenti al calore ed all’azione di enzimi digestivi, non è possibile perciò pensare di ridurre od eliminare il potere allergenico delle arachidi con la cottura. L’Ara h 1 ad esempio è un omotrimero di 7S, una seed storage protein (in realtà è una glicoproteina) costituita da 3 monomeri (stesso motivo di tutte le cupine) di 64,5 kDa, che si legano tra loro nelle aree idrofobiche e che, come allergeni, hanno reattività crociata piuttosto bassa. L’esposizione al calore (80-90°C) ne altera irreversibilmente la struttura molecolare, ma non l’allergenicità (14). Infatti sebbene in vitro l’Ara h 1 sia in qualche modo digeribile, i frammenti che si ottengono mantengono la capacità di stimolare la reattività delle cellule T ed i basofili al rilascio di istamina (15).

L’Ara h 2 è un enzima inibitore della tripsina la cui attività è incrementata dall’esposizione al calore (16). In realtà, in vitro l’Ara h 2 viene digerita dalla tripsina dopo un’ ora di incubazione, ma se l’SDS-PAGE dimostra la scomparsa della  banda dell’intera Ara h 2, persistono però 2 bande resistenti alla digestione triptica costituite da frammenti di 10 e 12 kDa (17).

L’Ara h 3, una cupina fu descritta come proteina costituita da 2 o 3 sub-unità acidiche (a seconda della varietà coltivata) assemblate in trimeri o esameri. Globulina 11S, tipo legumina, può essere digerita dalla pepsina, in vitro, mentre l’azione della tripsina non permette la digestione dei larghi frammenti residui (18).

L’Ara h 5 è una profilina suscettibile di digestione peptica, digestione che non avviene nel caso dell’Ara h 6, una conglutina, che è anche resistente all’azione del calore (19).

L’Ara h 9 una proteina transfer di lipidi  non specifica (LTPs), di 9,8 kDa, è di particolare rilevanza, come allergene, nell’area del Mediterraneo (20). Potrebbe facilmente ritrovarsi negli oli di arachidi non perfettamente raffinati (21).

Comunque, globalmente, sono le Ara h 1, 2, 3, 6 gli allergeni più comuni e clinicamente importanti delle arachidi (20).

Soluzioni terapeutiche

Visto che le allergie alla arachidi  perdurano per l’intera vita e le occasioni alimentari, impreviste e a volte imprevedibili, per subirne gli effetti sono più che abbondanti, quali sono oggi le possibili soluzioni al problema che affligge un numero crescente di persone?

Le classiche terapie utilizzate in altri tipi di allergie non sembrano essere adatte in questi casi.

Ovviamente si potrebbe in linea teorica evitare l’ingestione e/o il contatto con le arachidi stesse e con l’olio derivato (in genere sicuro, ma come detto sopra ci sono casi che dimostrano come non esista la certezza assoluta di ciò),  il loro uso pressochè ubiquitario, sia come tali che come loro derivati, nei cibi confezionati rende però impossibile questa soluzione.

L’altra possibilità è quella di ricorrere ad una immunoterapia specifica. Escludendo l’immunoterapia sottocutanea per i gravi effetti sistemici avversi ad essa associati  pari ad una percentuale del 13,3% (22), si può ricorrere all’immunoterapia orale (OIT) i cui risultati variano in relazione alla dose ed alla durata del trattamento. Questo tipo di terapia è, di fatto, promettente, ma ha comunque effetti collaterali nel 10-20% dei soggetti (a seconda dei vari studi) che colpiscono il sistema gastrointestinale che possono indurre esofagite eosinofila. Non è perciò una terapia adatta a tutti e non è utilizzabile routinariamente nella pratica clinica quotidiana.

L’immunoterapia terapia sottolinguale (SLIT) consente di somministrare, rispetto alla precedente, dosi di allergene ridotte.  I suoi effetti collaterali riguardano l’orofaringe nell’11,5% dei pazienti, ma è anche vero che questi stessi effetti si manifestano nell’8,6 % dei casi trattati con placebo.

Si può somministrare l’allergene anche mediante patch cutanea (EPIT, Epicutaneous ImmunoTherapy).

Recentemente l’FDA ha concesso la procedura ‘Fast Track’ ad quella che considera con lo status di ‘breackthrough therapy’ al Viaskin® Peanut della francese DBV Technologies (V. DBV Technologies Communiqué de presse Bagneux, France, le 23 juin 2015). Si tratta di una patch adesiva, da applicare alla cute, di 3 cm di diametro al cui centro è depositato l’allergene. L’antigene, in forma secca, è depositato con la tecnica dell’elettrospray. La corona adesiva è in PET titanio coperto con adesivo e con un film che consente il rilascio dell’allergene. Tra cute ed area di rilascio dell’allergene si forma una camera di condensazione, umida,  in cui l’allergene viene rilasciato, solubilizzato e,  una volta penetrato negli strati cutanei superficiali, catturato dalle cellule di Langherans cutanee. Ciò evita l’ingresso diretto nel torrente circolatorio. Il trial in fase IIb si è svolto coinvolgendo 221 pazienti allergici alle arachidi. Il trial in fase III è in corso di svolgimento nell’America del Nord ed in Europa (Irlanda e Germania). La patch viene rinnovata una volta al giorno.

Sperimentata negli animali è l’immunoterapia praticata con proteine allergeniche ricombinanti in cui sono alterate le epitopi che legano le IgE. La produzione di proteine mutate (Ara h 1, 2, 3) spetta all’Escherichia Coli, ingegnerizzata e uccisa al calore. L’infiammazione cutanea innescata dal batterio, nella somministrazione sottocutanea, ha fatto anche tentare la somministrazione per via rettale (23, 24). Se le proteine allergeniche ricombinanti hanno lo scopo di ‘ingannare’ e bloccare l’effetto anticorpale, altre soluzioni pratiche potrebbero derivare dall’uso di anticorpi monoclonali diretti contro le IgE, innescando in pratica un processo che è tipico dei processi autoimmuni  Il trattamento con monoclonali, ad esempio con Tnx 901 o con omalizumab  può essere associato ad OIT: in quest’ultimo caso la durata del pretrattamento con monoclonale fu di 12 settimane (25).

Una più completa disamina sui progressi terapeutici nella terapia delle allergie alle arachidi è reperibile nella review di Saira Z Sheikh e di  A Wesley Burks (26) in cui sono presenti anche riferimenti alle soluzioni proposte dalla medicina Cinese.

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Giovanna Serenelli MDPhD, Dip. Medicina Sperimentale (in retirement) Università Studi, Perugia, Italy

E-mail giovanna.serenelli@unipg.it or g_serenelli@alice.it

Agosto 2015

 

Bibliografia

 

1 R. Koppolu, Hari D Upadhyaya, Sangam L Dwivedi, David A Hoisington and Rajeev K Varshney  Genetic relationships among seven sections of genus Arachis studied by using SSR markers BMC Plant Biol. 2010 Jan 20;10:15. doi: 10.1186/1471-2229-10-15

2 Arachis hypogaea L.  in PROTA database Ntare, B.R., 2007. Arachis hypogaea L. In: van der Vossen, H.A.M. & Mkamilo, G.S. (Editors). PROTA 14: Vegetable oils/Oléagineux. [CD-Rom]. PROTA, Wageningen, Netherlands.

3 James A. Duke. Handbook of Energy Crops 1983

https://www.hort.purdue.edu/newcrop/duke_energy/dukeindex.html

4 Hypoallergenic Peanuts in:

https://www.umes.edu/cms300uploadedFiles/1-AcademicAffairs/Agriculture_and_Natural_Sciences/_Research/ARD/Impact_Statements/NCAT - Yu ph(1).pdf

5 European Food Safety Authority, EFSA supporting publication 2013:EN-506 EXTERNAL SCIENTIFIC REPORT Literature searches and reviews related to the prevalence of food allergy in Europe CFT/EFSA/NUTRI/2012/02 University of Portsmouth

6 I. Kull, E. Hallner, G. Lilja, A.-C. Öhman-Johansson, H. Öman and M.. Wickman Peanut oil in vitamin A and D preparations: Reactions to skin test and manifestation of symptoms Pediatric Allergy and Immunology 10 (1): 21–26, 1999

7 S. Frémont, Y. Errahali, M. Bignol, I. Montagnon, M. Metche, J.P. Nicolas Mini-Review: What about the Allergenicity of Vegetable Oils? Internet Symposium on Food Allergens 4(2):111-118, 2002

8 http://www.phadia.com/it/2/Chi-esaminare/Allergeni-comuni/Allergeni-alimentari/#Peanut

9 C. Radauer and H. Breiteneder Evolutionary biology of plant food allergens J Allergy Clin Immunol 120 (3): 518-525, 2007

10 Yang Zhang , Keri L. Colabroy , Tadhg P. Begley and Steven E. Ealick Structural Studies on 3-Hydroxyanthranilate-3,4-dioxygenase: The Catalytic Mechanism of a Complex Oxidation Involved in NAD Biosynthesis Biochemistry, , 44 (21): 7632–7643, 2005

11 P. Martínez, M. Lucía Pabón, D. Armando Gómez, S. Luz Albarracín Purificación y determinación de carbohidratos en la vicilina de Canavalia ensiformis Rev. Colomb. Cienc. Quím. Farm., Vol. 40 (1), 5-26, 2011

12 Chi-Hong Wu, C. Fallini, N.Ticozzi, Pamela J. Keagle, Peter C. Sapp, K. Piotrowska, P. Lowe, M. Koppers, D. McKenna- Yasek, Desiree M. Baron, Jason E. Kost, P. Gonzalez-Perez, Andrew D. Fox, J. Adams, F. Taroni, C. Tiloca, A. Lyn Leclerc, Shawn C. Chafe, D. Mangroo, Melissa J. Moore, Jill A. Zitzewitz, Zuo-Shang Xu, Leonard H. van den Berg, Jonathan D. Glass, G. Siciliano, Elizabeth T. Cirulli, David B. Goldstein, F. Salachas, V. Meininger, W. Rossoll, A. Ratti, C. Gellera, Daryl A. Bosco, Gary J. Bassell, V. Silani, Vivian E. Drory, Robert H. Brown, Jr., and John E. Landers     Mutations in the Profilin 1 Gene Cause Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis Nature 488(7412): 499–503, 2012

13 F. Roth-Walter, C. Gomez-Casado, Luis F. Pacios, N. Mothes-Luksch, Georg A. Roth, J. Singer, A. Diaz-Perales and  E. Jensen-Jarolim Bet v 1 from Birch Pollen is a Lipocalin-like Protein acting as Allergen only when devoid of Iron by promoting Th2 lymphocytes. Journal of Biological Chemistry 289 (34):  17416-17421, 2014

14   Stef J. Koppelman,  Carla A. F. M. Bruijnzeel-Koomen, M. Hessing and Harmen H. J. de Jongh   Heat-induced Conformational Changes of Ara h 1, a Major Peanut Allergen, Do Not Affect Its Allergenic Properties Journal of Biological Chemistry, 274, 4770-4777, 1999

15 T Eiwegger, N Rigby, L Mondoulet, H Bernard, MT Krauth, A Boehm, E Dehlink, P Valent, JM Wal, EN Mills, Z Szépfalusi. Gastro-duodenal digestion products of the major peanut allergen Ara h 1 retain an allergenic potential.

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16 SJ Maleki, O Viquez, T Jacks, H Dodo, ET Champagne, SY Chung, SJ Landry. The major peanut allergen, Ara h 2, functions as a trypsin inhibitor, and roasting enhances this function J Allergy Clin Immunol.  112(1):190-5, 2003

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18 Stef J. Koppelman, Sue L. Hefle , Steve L. Taylor and Govardus A. H. de Jong Digestion of peanut allergens Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, and Ara h 6: A comparative in vitro study and partial characterization of digestion-resistant peptides Mol. Nutr. Food Res., 54, 1711–1721, 2010

19 M Suhr, D Wicklein, U Lepp, WM Becker. Isolation and characterization of natural Ara h 6: evidence for a further peanut allergen with putative clinical relevance based on resistance to pepsin digestion and heat. Mol Nutr Food Res.  48(5): 390-399, 2004

20 Allergens and Allergen Immunotherapy: Subcutaneous, Sublingual, and Oral.  Edited by  Richard F. Lockey, Dennis K. Ledford Taylor &Francis/CRC Press 2014

21 Maria Pele Peanut allergens Romanian Biotechnological Letters 15 (2): 5204-5212, 2010

22 Maria P. de Leon, Jennifer M. Rolland and Robyn E. O’Hehir The peanut allergy epidemic: allergen molecular characterisation and prospects for specific therapy Expert Reviews in Molecular Medicine 9 (1): 1-18,  2007

23 Li XM, Srivastava K, Grishin A et al. Persistent protective effect of heat-killed Escherichia coli producing 'engineered', recombinant peanut proteins in a murine model of peanut allergy. J. Allergy Clin. Immunol.112(1), 159–167, 2003  24 Stahl MC, Rans TS. Potential therapies for peanut allergyAnn. Allergy Asthma Immunol.106(3), 179–187, 2011

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26 Saira Z Sheikh and  A Wesley Burks Recent advances in the diagnosis and therapy of peanut allergy Expert Review of Clinical Immunology 9(6): 551-560, 2013

27 Y. Chu, P. Faustinelli,  Maria Laura Ramos, M. Hajduch, S. Stevenson, Jay J. Thelen, Soheila J. Maleki, H. Cheng, and P. Ozias-Akin  Reduction of IgE Binding and Nonpromotion of Aspergillus flavus Fungal Growth by Simultaneously Silencing Ara h 2 and Ara h 6 in Peanut J. Agric. Food Chem., 56, 11225–11233, 2008

28 Jianmei Yu, Michelle Hernande, Hao Li, Ipek Goktepe, Carole Robinette, Amy Auerbach, David Peden, Mohamed Ahmedna Allergenicity of roasted peanuts treated with a non-human digestive protease Food Research International 69, 2015,  341–347, 2015

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