Conoscere i meccanismi molecolari è fondamentale per identificare nuovi bersagli terapeutici nella CKD.
La fibrosi renale è una caratteristica patologica comune delle malattie renali croniche (chronic kidney disease, CKD) indipendentemente dall’eziologia, e sembra essere il più affidabile fattore predittivo di una progressione CKD verso una patologia renale all’ultimo stadio (ESRD).
Numerosi studi hanno dimostrato che i meccanismi molecolari coinvolti nella progressione CKD sono collegati a:
- proteinuria
- radicali liberi dell’ossigeno
- sostanze vasoattive
- ipertrofia tubulare
- iper-metabolismo
- disfunzione endoteliale
Ad ogni modo questi fattori non spiegano completamente tutti gli aspetti dei disordini renali progressivi. Nel 2000 è stata proposta l’ipotesi dell’ipossia cronica, suggerendo che la deprivazione cronica di ossigeno induca la formazione cicatriziale nel compartimento tubulo-interstiziale. Negli anni successivi tale teoria è stata confermata e viene tuttora supportata da numerose evidenze precliniche e cliniche.
Questo studio ha lo scopo di esplorare in che modo l’ipossia promuove la risposta fibrotica nel compartimento interstiziale renale. É emerso che molti pathway intracellulari hanno un impatto sulla transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), sulla risposta infiammatoria e sul turnover della matrice extracellulare. Tra i pathway di segnalazione coinvolti nella patogenesi della fibrosi interstiziale indotta dall’ipossia, sono stati indicati quelli mediati da HIF, TGF-b, Notch, PKC/ERK, PI3K/Akt, NF-jB, Ang II/ROS e microRNA. Considerando che la fibrosi interstiziale è il risultato di un complicato crosstalk tra le diverse vie di segnalazione, una strategia di successo dovrebbe prevedere un approccio multi-target.
Un’approfondita analisi dei ruoli delle molecole e dei pathway responsivi ad uno stato ipossico è fondamentale per capire i meccanismi alla base della fibrosi renale indotta dall’ipossia. Ciò potrebbe fornire le basi per la comprensione dei precisi meccanismi molecolari della progressione della CKD e identificare nuovi target terapeutici. La sfida maggiore resta quella di tradurre queste promettenti strategie in trial clinici al fine di migliorare il decorso clinico nei pazienti con CKD.
Fonte:
Minna Liu et al. Signalling pathways involved in hypoxia-induced renal fibrosis. J. Cell. Mol. Med. Vol XX, No X, 2017 pp. 1-12
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