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L’autofagia nella malattia celiaca infantile

Gastroenterologia Medical Information Dottnet | 27/03/2017 11:39

Identificazione dei geni legati all’autofagia e dei loro miRNA regolatori associati alla malattia celiaca nei bambini.

La celiachia (CD) è un disordine sistemico cronico autoimmune, presente in circa una persona su 100, la cui diagnosi prevede un test su un campione sanguigno ed una biopsia intestinale. Data l’invasività, il costo ed il rischio per il paziente, quest’ultima viene spesso evitata in presenza di un ampio spettro di sintomi o in caso di soggetti pediatrici, a causa della maggiore difficoltà nell’esecuzione della gastroscopia del piccolo intestino. Al fine di identificare nuovi marcatori molecolari sensibili e specifici per la diagnosi di CD nei bambini, sono stati analizzati due geni fondamentali per il processo autofagico, ATG7 e BECN1, e i loro microRNA regolatori, rispettivamente miR-17 e miR-30, in pazienti CD e soggetti controllo della stessa età.

L’autofagia è un importante processo utilizzato dalle cellule eucariotiche per digerire il contenuto citoplasmatico, avvalendosi di proteine specifiche chiamate ATG. Questo meccanismo ha un ruolo chiave nei processi infiammatori, clearance dei microrganismi, omeostasi delle cellule T e secrezione di mediatori immunitari; risultando così implicato in diverse proteinopatie e malattie infiammatorie. Ad ogni modo, non è ancora chiara l’implicazione del processo autofagico nella patogenesi della CD.

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La proteina ATG7 ha diverse funzioni nella biogenesi dell’autofagosoma, agendo soprattutto in una tappa fondamentale per la formazione di un autofagosoma funzionale.

BECN1 è stato il primo gene autofagico identificato, codifica per la proteina Beclin 1, in grado di interagire con diversi cofattori per promuovere la formazione di un macrocomplesso induttore dell’autofagia.

Diversi studi hanno mostrato l’importante ruolo dei miRNA nelle malattie autoimmuni, in quelle infiammatorie e nei tumori, dimostrando, inoltre, la loro capacità discriminante tra diverse patologie. Sebbene la regolazione dell’espressione genica nell’epitelio intestinale sia complessa e controllata da vari pathway di segnalazione, alcuni ricercatori hanno identificato specifici miRNA come potenziali marcatori epigenetici nella CD. Tali miRNA mostrano un’alterata espressione nella mucosa duodenale e nel plasma di pazienti CD pediatrici.

Il miR-17 è stato identificato, in un primo momento, come potenziale oncogene, con un ruolo essenziale nella regolazione del ciclo cellulare, proliferazione e apoptosi. Diversi studi hanno in seguito riportato un suo coinvolgimento nel processo autofagico.

In riferimento al miR-30a, valutato nello studio qui proposto, è già noto da tempo il suo legame con l’autofagia-mediata da Beclin 1 in diverse cellule.

Dal lavoro è emerso una forte e significativa associazione tra BECN1 e la CD nei campioni di sangue mentre, considerando le biopsie intestinali, tutte le sequenze valutate risultano positivamente associate con la diagnosi di CD. Lo studio, inoltre, ha dimostrato che la modulazione dei livelli endogeni di miR-17 altera lo status autofagico.

I livelli di espressione di ATG7 e BECN1, e dei loro miRNA, nel sangue periferico e nelle biopsie intestinali, sono in grado di distinguere tra pazienti CD e i controlli, rendendo tali molecole dei potenziali biomarcatori non invasivi nel campo della CD. Lo studio valuta anche la possibilità di utilizzare questi target nella stratificazione dei pazienti CD, specialmente a livello bioptico.

Il lavoro suggerisce nuovi marker molecolari che potrebbero incrementare l’accuratezza della diagnosi di CD e fornire un importante supporto nella stratificazione dei pazienti basata su di un razionale molecolare, e sottolinea il coinvolgimento funzionale della regolazione del processo autofagico nei disordini del tratto digestivo legati all’autoimmunità come CD.

Fonte:

Sergio Comincini et al. Identification of Autophagy-Related Genes and Their Regulatory miRNAs Associated with Celiac Disease in Children. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 391.

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