Sclerosi multipla: nuovi dati di efficacia a sei anni per alemtuzumab

Al 69° Congresso annuale dell'American Academy of Neurology (Boston, 22 - 28 aprile), Sanofi Genzyme, la divisione specialty care di Sanofi, presenta nuovi dati positivi a sei anni di una post-hoc analysis dello studio di estensione di alemtuzumab in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR). Alemtuzumab è somministrato per via endovenosa in due cicli annuali di trattamento, il primo di 5 giorni consecutivi e il secondo di 3 giorni consecutivi, dopo 12 mesi.
 

La maggior parte dei pazienti (76%; n=330) trattati con alemtuzumab nello studio registrativo di fase III CARE-MS II non ha avuto ricadute tra i due cicli di trattamento, mentre il 24% (n=105) di questi pazienti ha avuto ricadute tra i due cicli.
Sia clinicamente che alla risonanza magnetica i pazienti trattati con alemtuzumab che hanno avuto ricadute durante i cicli di trattamento sono notevolmente migliorati dopo il secondo ciclo. Nell’arco dei sei anni, i risultati clinici e alla risonanza magnetica osservati in questi pazienti erano simili a quelli dei pazienti che non hanno avuto ricadute tra i cicli di trattamento. In particolare:
 

Tasso annualizzato di ricadute:

nei pazienti che hanno avuto ricadute durante i cicli di trattamento, il tasso annualizzato di ricadute è diminuito da 1,2 durante il primo anno a 0,5 nel secondo anno, dopo che avevano ricevuto il secondo ciclo di trattamento. Inoltre, il tasso annualizzato di ricadute ha continuato a diminuire (anni 3, 4, 5 e 6: 0,4, 0,4, 0,3, e 0,2 rispettivamente)
nei pazienti che non hanno avuto ricadute, tra i due cicli il tasso annualizzato di ricadute negli anni 2, 3, 4, 5, e 6 è stato di 0,2, 0,2, 0,2, 0,2 e 0,1, rispettivamente.
Per quanto riguarda la progressione della disabilità confermata, definita come un aumento di ≥1 punto sull’Expanded Disability Status Scale (EDSS) (o di ≥1,5 punti se al basale EDSS=0):
la maggior parte dei pazienti che hanno avuto una ricaduta tra i cicli (80%) era libera dal peggioramento della disabilità confermata all’anno 2; il 60% ha mantenuto il risultato all’anno 6;
la maggior parte dei pazienti che non hanno avuto una ricaduta tra i cicli (91%) era libera dal peggioramento della disabilità confermata all’anno 2; il 75% ha mantenuto il risultato all’anno 6.

Per quanto riguarda il miglioramento della disabilità confermata, definito come una diminuzione dal basale di ≥1 punto sulla EDSS (pazienti con un punteggio al basale ≥ 2,0):

all’anno 2, il 28% dei pazienti che hanno avuto una ricaduta tra i cicli ha ottenuto un  miglioramento della disabilità confermata, negli anni 3, 4, 5 e 6 rispettivamente del: 33%, 34%, 34% e 34% rispettivamente all’anno 2, il 31% dei pazienti che non hanno avuto una ricaduta tra i cicli ha ottenuto un  miglioramento della disabilità confermata, negli anni 3, 4, 5 e 6  del : 37%, 43%, 44% e 45% rispettivamente

Nessuna evidenza di attività della malattia (NEDA), definita come l’assenza di attività della malattia sia clinica (ricadute e progressione della disabilità confermata nell’arco di sei mesi) sia alla risonanza magnetica (nuove lesioni iperintense captanti il Gadolinio in T1 e nuove/più estese lesioni in T2):
nei pazienti che hanno avuto una ricaduta tra i cicli, il 38% non ha mostrato nessuna evidenza di attività della malattia all’anno 2 e 58% all’anno 6;
nei pazienti che non hanno avuto una ricaduta tra i cicli, il 64% non ha mostrato nessuna evidenza di attività della malattia all’anno 2 e 60% all’anno 6.

Relativamente alla perdita di volume cerebrale, variazione relativa della frazione parenchimale cerebrale:

nei pazienti che hanno avuto una recidiva tra i cicli, la percentuale media di perdita di volume cerebrale è stata del -0,10% all’anno 2, ed è rimasta ridotta negli anni 3, 4, 5 e 6 (del -0,07%, -0,19%, -0,29%, e -0,13%, rispettivamente).
nei pazienti che non hanno avuto una recidiva tra i cicli, la percentuale media di perdita di volume cerebrale è stata del -0,27% all’anno 2, ed è rimasta bassa negli anni 3, 4, 5 e 6 (del -0,12%, -0,19%, -0,01% e -0,10%, rispettivamente).
 

Come già osservato nelle coorti complete degli studi CARE-MS I e II, nei sei anni gli eventi avversi più comuni del trattamento con alemtuzumab sono stati reazioni associate all’infusione; altri eventi avversi degni di nota sono stati eventi di origine autoimmune.
“Le ricadute non sono rare all’inizio del trattamento con terapie modificanti la patologia per la sclerosi multipla recidivante. Tra il 25% e il 45% dei pazienti affetti da questa forma di SM trattati con terapie modificanti la patologia ha una recidiva nel primo o secondo anno di trattamento,1,2" afferma Barry Singer, Direttore del MS Center for Innovations in Care, presso il Missouri Baptist Medical Center di San Louis. “I nuovi dati di alemtuzumab presentati all’AAN suggeriscono che il verificarsi di ricadute nei pazienti dopo aver ricevuto il primo ciclo ma prima di ricevere il secondo non è un indicatore della mancata risposta al trattamento, e confermano l'importanza di somministrare il regime completo con i due cicli di trattamento. Il 24% dei pazienti trattati con alemtuzumab nello studio CARE-MS II che ha avuto ricadute tra il primo e il secondo ciclo ha mostrato un notevole miglioramento dell'attività di malattia clinica e alla risonanza magnetica all'anno 2, mantenuta nei sei anni. I risultati osservati in questi pazienti nei sei anni sono stati simili a quelli osservati nel 76% dei pazienti che non hanno avuto ricadute tra i due cicli.”

Gli studi registrativi di fase 3 su alemtuzumab erano randomizzati, con valutatore in cieco, della durata di due anni e hanno confrontato il trattamento con alemtuzumab con interferone beta-1a ad alto dosaggio per via sottocutanea in pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente (RRMS), con malattia attiva e non trattati in precedenza (CARE-MS I) o che hanno risposto in modo non adeguato ad un altro trattamento (CARE-MS II). Con malattia attiva si intende almeno due ricadute nei due anni precedenti e almeno una nell'anno precedente. Oltre il 90% dei pazienti trattati con alemtuzumab negli studi CARE-MS sono stati arruolati  nello studio di estensione. I pazienti erano idonei a ricevere un trattamento aggiuntivo con alemtuzumab durante l'estensione dello studio se avevano sperimentato almeno una ricaduta oppure almeno due lesioni nuove o aumentate di volume a encefalo o midollo spinale.. A discrezione dello sperimentatore, i pazienti potevano essere trattati anche con un'altra terapia modificante la malattia durante l’estensione dello studio.

Negli studi clinici, gli eventi avversi gravi associati ad alemtuzumab sono stati: reazioni all'infusione, patologie autoimmuni (come tiroiditi, citopenia e nefropatie), infezioni e polmoniti. Alemtuzumab può causare un aumento del rischio di neoplasie. Sono stati istituiti programmi di gestione del rischio che includono informazione e monitoraggio, aiuto, supporto, rilevazione e gestione in tempi rapidi dei principali rischi identificati e di quelli potenziali.
Gli effetti indesiderati più comuni di alemtuzumab sono eruzioni cutanee, mal di testa, febbre, nasofaringite, nausea, infezioni del tratto urinario, affaticamento, insonnia, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezioni da herpes virus, orticaria, prurito, tiroiditi, infezioni fungine, artralgia, dolore alle estremità, mal di schiena, diarrea, sinusite, dolore orofaringeo, parestesia, vertigini, dolori addominali, vampate di calore e vomito.

Informazioni su alemtuzumab
Alemtuzumab è approvato in oltre 60 Paesi tra cui l’Italia. Alemtuzumab è supportato da un programma di sviluppo clinico completo ed esteso che ha coinvolto circa 1.500 pazienti in tutto il mondo e 5.400 anni-paziente di follow-up. Oltre 13.0003 pazienti sono stati trattati con alemtuzumab nei Paesi dove è commercializzato.
 
Il meccanismo d’azione specifico con cui alemtuzumab esercita i suoi effetti terapeutici nella sclerosi multipla non è ancora completamente noto. Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega in modo selettivo alla CD52, una proteina presente in grandi quantità sulla superficie dei linfociti T e B circolanti, cellule ritenute responsabili del dannoso processo infiammatorio tipico della sclerosi multipla. Il trattamento con alemtuzumab determina l’eliminazione di questi linfociti circolanti Questo effetto è seguito da un nuovo aumento nel tempo della conta linfocitaria, con una ripopolamento linfocitario dei vari sottotipi di linfociti.