L’efficacia del pertuzumab nel carcinoma mammario

Oncologia | Redazione DottNet | 09/06/2017 13:08

Lo studio Aphinity ha valutato gli effetti dell’aggiunta di pertuzumab al trattamento post-operatorio con trastuzumab e chemioterapia.

Roche, Breast International Group (BIG), Breast European Adjuvant Study Team (BrEAST) e Frontier Science Foundation (FS) hanno annunciato in occasione del 53° congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago, i risultati dello studio di fase III APHINITY che evidenziano come il trattamento adiuvante (dopo chirurgia) con l’associazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia  riduca significativamente del 19% il rischio di recidiva del carcinoma mammario o di morte (sopravvivenza libera da malattia invasiva; iDFS) nelle donne con tumore in fase iniziale (eBC) HER2-positivo rispetto allo standard terapeutico costituito da  trastuzumab e chemioterapia (HR=0.81; 95% CI 0.66-1.00, p=0.045).1

A tre anni, il 94,1% delle donne che hanno ricevuto il regime a base di pertuzumab non ha evidenziato alcuna ricomparsa del carcinoma mammario, contro il 93,2% delle pazienti trattate con trastuzumab e chemioterapia.1 Il profilo di sicurezza del regime a base di pertuzumab è risultato in linea con quello osservato negli studi precedenti, con una bassa incidenza di eventi cardiaci e nessun nuovo evento da segnalare.1,2

Il carcinoma mammario HER2-positivo è una forma tumorale aggressiva che colpisce circa una persona su cinque tra quelle con il tumore alla mammella.3 Nonostante i progressi sin qui compiuti nel trattamento dell’eBC HER2-positivo, una paziente su quattro tra quelle trattate con trastuzumab e chemioterapia, purtroppo, andrà incontro nel lungo termine a una recidiva.4,5 Il trattamento precoce del carcinoma mammario prima della sua diffusione, potrebbe contribuire a prevenire la ricomparsa della malattia e potenzialmente impedire che la stessa raggiunga uno stadio avanzato.6 La terapia adiuvante viene somministrata dopo la chirurgia e ha l’obiettivo di eliminare eventuali cellule neoplastiche residue in modo di ridurre il rischio di recidiva.6

Inoltre, in base ai dati parziali a quattro anni dell’analisi primaria, disponibili al momento, una stima dell’iDFS ha dimostrato che il 92,3% delle donne sottoposte al regime a base di pertuzumab non ha evidenziato alcuna ricomparsa del carcinoma mammario, contro il 90,6% dei pazienti trattati con trastuzumab e chemioterapia. Tale risultato indica l’importanza di condurre ulteriori analisi con un follow-up più prolungato, in modo da ottenere maggiori informazioni su questo trattamento.1

Scopo del trattamento adiuvante è permettere a tutti i pazienti oncologici di disporre delle migliori possibilità di cura. Ogni progresso compiuto rappresenta un passo avanti verso tale obiettivo”, ha dichiarato Sandra Horning, M.D., Chief Medical Officer e Head of Global Product Development. “Nello studio APHINITY, il regime a base di pertuzumab ha evidenziato un ulteriore miglioramento rispetto agli importanti risultati già raggiunti con trastuzumab nelle donne con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo. Stiamo lavorando con le autorità sanitarie internazionali per mettere a disposizione dei pazienti, prima possibile, questa opzione terapeutica”.

Gunter von Minckwitz, M.D., coordinatore dello studio per il gruppo BIG, i partner accademici della sperimentazione e Presidente del German Breast Group, ha aggiunto “Lo studio APHINITY rappresenta l’ennesimo esempio che testimonia l’importanza della collaborazione tra industria e accademia, che risulta fondamentale per il progredire delle terapie antitumorali e per chi è colpito da questa malattia complessa. Con un follow-up mediano all’analisi primaria di 45,4 mesi, i dati preliminari risultano estremamente incoraggianti. Considerando che i pazienti continueranno ad essere seguiti per 10 anni, ci auguriamo che le prossime analisi ci forniscano maggiori informazioni sul ruolo svolto dal regime a base di pertuzumab nel carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo”.

Al momento dell’analisi primaria, con un follow-up mediano di 45,4 mesi, la riduzione del rischio di carcinoma mammario invasivo ricorrente con il regime a base di pertuzumab si è rivelato superiore nelle donne affetti da malattia con linfonodi positivi (HR=0.77; 95% CI 0.62-0.96, p=0.019) o negativa per i recettori ormonali (HR=0.76; 95% CI 0.56-1.04, p=0.085).1 A tre anni, tra le pazienti con malattia con linfonodi positivi, il 92.0% dei pazienti sottoposti al regime a base di pertuzumab, non ha evidenziato alcuna ricomparsa del carcinoma mammario, contro il 90.2% delle pazienti trattate con trastuzumab e chemioterapia. I tassi di iDFS nel sottogruppo con malattia negativa per i recettori ormonali, si sono attestati al 92.8% nel braccio sottoposto al regime a base di pertuzumab e al 91.2% nel braccio trattato con trastuzumab e chemioterapia.1 Il numero di eventi in entrambi i bracci di trattamento, è risultato basso nelle pazienti affette da malattia con linfonodi positivi, mentre in questa fase con il regime a base di pertuzumab non è stato osservato alcun beneficio.1

I risultati dello studio APhinity sono oggi oggetto di una pubblicazione sul New England Journal of Medicine

Lo studio APHINITY (7)

Lo studio APHINITY (Adjuvant Pertuzumab and Herceptin IN Initial TherapY in Breast Cancer, NCT01358877/BO25126/BIG 4-11) consiste in uno studio internazionale di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a due bracci, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di pertuzumab + trastuzumab e chemioterapia rispetto a trastuzumab e chemioterapia come terapia adiuvante in 4.805 pazienti affette da eBC HER2-positivo operabile.

Le pazienti arruolate nello studio sono state sottoposte a un intervento chirurgico e randomizzate al trattamento, in uno dei due bracci (in rapporto 1:1), con:

  • Sei-otto cicli di chemioterapia (regime a base o meno di antracicline) con pertuzumab e trastuzumab, seguiti da pertuzumab e trastuzumab ogni tre settimane per un totale di un anno (52 settimane) di trattamento.
  • Sei-otto cicli di chemioterapia (regime a base o meno di antracicline) con placebo e trastuzumab, seguiti da placebo e trastuzumab ogni tre settimane per un totale di un anno (52 settimane) di trattamento.

Al termine della chemioterapia adiuvante, era possibile effettuare la radioterapia e/o una terapia endocrina. Nelle donne affette da malattia positiva per i recettori ormonali, arruolate nello studio APHINITY è stata raccomandata la somministrazione della terapia endocrina, per almeno cinque anni dopo il completamento della chemioterapia adiuvante. Lo studio APHINITY ha ammesso l’utilizzo di diversi regimi chemioterapici standard e sono state incluse sia pazienti affetti da malattia con linfonodi positivi sia a quelli con linfonodi negativi. L’endpoint primario di efficacia dello studio APHINITY è l’iDFS, ovvero, ai fini della sperimentazione, il tempo di sopravvivenza dei pazienti senza ricomparsa di carcinoma mammario invasivo in qualsiasi sede o decesso per qualunque causa dopo il trattamento adiuvante. Gli endpoint secondari includono sicurezza cardiaca e globale, sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da malattia e qualità della vita correlata alla salute.

Median follow-up for ITT population 45.4 months1

 

Perjeta + Herceptin + chemotherapy
n=2,400

Placebo + Herceptin + chemotherapy
n=2,404

Invasive disease-free survival (iDFS) at 3 years

Intent-to-treat population (ITT)

n=4,804

94.1%

171 events

93.2%

210 events

HR=0.81; 95% CI, 0.66-1.00, p=0.045

Node-positive subgroup

n=3,005

92.0%

139 events

90.2%

181 events

HR=0.77; 95% CI, 0.62-0.96, p=0.019

Node-negative subgroup

n=1,799

97.5%

32 events

98.4%

29 events

HR=1.13; 95% CI, 0.68-1.86, p=0.644

Hormone receptor-positive subgroup

n=3,082

94.8%

100 events

94.4%

119 events

HR=0.86; 95% CI, 0.66-1.13, p=0.277

Hormone receptor-negative subgroup n=1,722

92.8%

71 events

91.2%

91 events

HR=0.76; 95% CI, 0.56-1.04, p=0.085

Estimate of invasive disease-free survival (iDFS) at 4 years*

Intent-to-treat population

n=4,804

92.3%

90.6%

Node-positive subgroup

n=3,005

89.9%

86.7%

Node-negative subgroup

n=1,799

96.2%

96.7%

Hormone receptor-positive subgroup

n=3,082

93.0%

91.6%

Hormone receptor-negative subgroup n=1,722

91.0%

88.7%

Safety

Grade 3 or higher adverse event (AE)

64.2%

57.3%

Fatal AE

0.8%

0.8%

Primary cardiac event**

0.7%

0.3%

Difference 0.4%; 95% CI, 0.0-0.8%

Most common (≥5%) severe (Grade 3 or higher) AEs

Neutropenia

Decrease in a certain type of white blood cell

16.3%

15.7%

Febrile neutropenia

Fever associated with decrease in a certain type of white blood cell

12.1%

11.1%

Diarrhoea

9.8%

3.7%

Diarrhoea

Onset after chemotherapy, during targeted therapy

0.5%

0.2%

Neutrophil count decreased

Decrease in a certain type of white blood cell

9.6%

9.6%

Anaemia

Decrease in red blood cells or haemoglobin

6.9%

4.7%

       

*L’iDFS a quattro anni è stata calcolata in base ai dati disponibili al momento dell’analisi primaria, con un follow-up mediano di 45,4 mesi.

**Gli eventi cardiaci primari comprendevano insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA) con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≥ 10 punti rispetto al basale e al di sotto del 50%, e morte cardiaca.

 

Pertuzumab

Pertuzumab è un farmaco mirato al recettore HER2, proteina presente sulla superficie esterna di molte cellule normali e in quantità elevate sulla superficie delle cellule tumorali nei carcinomi HER2-positivi (8,9). Pertuzumab è progettato specificamente per impedire al recettore HER2 di unirsi (“dimerizzarsi”) con altri recettori della famiglia HER (EGFR/HER1, HER3 ed HER4) sulla superficie delle cellule, un processo che svolge un ruolo importante nella crescita e sopravvivenza del tumore. Il legame di pertuzumab a HER2 è anche in grado di segnalare al sistema immunitario dell’organismo di distruggere le cellule tumorali. Pertuzumab si lega allo stesso recettore contro il quale è diretto un altro anticorpo monoclonale, trastuzumab. Il meccanismo d’azione di pertuzumab e di trastuzumab è considerato complementare, in quanto entrambi si legano al recettore HER2, in regioni diverse. Si ritiene che l'associazione di pertuzumab e trastuzumab offra un doppio blocco più completo delle vie di segnalazione di HER2 e di conseguenza permetta di prevenire la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali (10,11).

 

 

Bibliografia

1. Minckwitz G, et al. APHINITY trial. American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; 2017 Jun 2-6; Chicago. IL, USA. Abstract #LBA500.

2. European Medicines Agency. Perjeta Summary of Product Characteristics. [Internet; cited 2017 May 22]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002547/WC500140980.pdf.

3. Wolff A, et al. J Clin Oncol 2013;31(31):3997-4013.

4. Jackisch C, et al. HERA trial. San Antonio Breast Cancer Symposium; 2015 Dec 8-12; San Antonio. TX, USA. Abstract PD5-01.

5. Slamon D, et al. BCIRG 006 trial. San Antonio Breast Cancer Symposium; 2015 Dec 8-12; San Antonio. TX, USA. Abstract S5-04.

6. Scharl A, et al. Geburtshilfe Frauenheilkd 2015;75(7):683–91.

7. ClinicalTrials.gov. APHINITY. [Internet; cited 2017 May 22]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01358877?term=NCT01358877&rank=1.

8. Lewis Phillips G, et al. Cancer Res 2008;68:9280-90.

9. Iqbal N and Iqbal N. Mol Biol Int 2014;doi:10.1155/2014/852748.

10. Franklin M, et al. Cancer Cell 2004;5(4):317-28.

11. Baselga J and Swain S. Nat Rev Cancer 2009;9(7):463-75.

 


 

 

 

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