L'efficacia dell'innovativa triplice terapia ICS/LABA/LAMA

La BPCO è una malattia con un grande impatto sociale per la sua elevata prevalenza, per le conseguenze invalidanti e anche per l’elevata mortalità. Nonostante il comune denominatore della limitazione funzionale respiratoria, la BPCO si caratterizza per una eterogeneità sia nella presentazione clinica che radiologica, con variabile risposta alla terapia e diverso declino della funzione respiratoria. Questo quadro eterogeneo è ulteriormente complicato dalla contemporanea presenza di condizioni morbigene extra-polmonari.

Il recente documento internazionale per la gestione e trattamento della BPCO (GOLD 2017) sottolinea l’importanza della misurazione della funzionalità respiratoria, dell’intensità ed impatto dei sintomi sulla qualità di vita, nonché della frequenza delle riacutizzazioni nel giudizio di severità del paziente con BPCO. Lo stesso documento suggerisce poi di modulare la terapia inalatoria in base all’intensità dei sintomi e alla frequenza di riacutizzazioni [1].

I broncodilatatori e i corticosteroidi rappresentano il cardine del trattamento della BPCO [2]. I recenti progressi in campo farmacologico hanno consentito di introdurre una nuova modalità di trattamento (triple fixed dose combination) che consente di somministrare in unico erogatore, con dosaggio fisso, la triplice terapia inalatoria, ovvero corticosteroidi inalatori, beta2-agonisti a lunga durata d'azione e agenti antimuscarinici a lunga durata d'azione) in associazione (ICS/LABA/LAMA).

Numerosi studi hanno valutato l’efficacia della triplice terapia costituita da una combinazione di ICS/LABA assunta assieme ad un LAMA (ICS/LABA + LAMA) rispetto o alla sola combinazione ICS/LABA o al solo LAMA in pazienti con BPCO severa. Nel loro insieme tali studi hanno dimostrato un maggior effetto broncodilatante e un maggiore impatto sulla sintomatologia e qualità di vita, della triplice terapia inalatoria ICS/LABA + LAMA rispetto alla combinazione ICS/LABA o solo LAMA [3, 4]. Meno conclusivi sono i dati riguardo l’efficacia della triplice terapia composta da una combinazione ICS/LABA + LAMA rispetto o alla sola combinazione ICS/LABA o alla combinazione di LABA e LAMA o al solo LAMA, sulla prevenzione e riduzione delle riacutizzazioni in pazienti con BPCO severa [5]. Lo studio OPTIMAL non ha dimostrato una superiorità in termine di riduzione delle riacutizzazioni della combinazione ICS/LABA + LAMA rispetto alla combinazione di LABA + LAMA o al solo LAMA [6], sebbene altri endpoint (funzione respiratoria, qualità di vita) sono stati a favore dell'associazione tripla.

Lo studio CLIMB (primary outcome miglioramento della funzionalità respiratoria) ha dimostrato una superiorità in termine di riduzione delle riacutizzazioni della combinazione ICS/LABA + LAMA rispetto al solo LAMA nei 3 mesi di osservazione dello studio [7]. Una interessante recente analisi retrospettiva condotta su una ampia popolazione di pazienti BPCO ha dimostrato una significativa riduzione di accessi in ospedale nonché riduzione della mortalità per tutte le cause, in pazienti trattati con triplice terapia inalatoria con LABA, LAMA ed ICS rispetto ai pazienti trattai con ICS e LABA [8]. Lo sviluppo tecnologico dei farmaci e dispositivi inalatori ha consentito la messa a punto di formulazioni inalatorie che consentano in un unico device ed in un'unica inalazione la somministrazione contemporanea di triplice terapia ICS/LABA/LAMA.

Studi molto recenti hanno dimostrato, in pazienti con BPCO severa, una superiorità dell'associazione tripla in unico device rispetto a formulazioni precostituite ICS/LABA o solo LAMA in termini di miglioramento della funzione respiratoria e della qualità di vita [9,10] ma anche in termine di prevenzione delle riacutizzazioni [11]. Inoltre da comunicati stampa, relativi ai recenti studi TRIBUTE [12] e IMPACT [13], sembra che la triplice associazione ICS/LABA/LAMA, abbia dimostrato la superiore efficacia rispetto a formulazioni precostituite ICS/LABA e LABA/LAMA.

Nel loro insieme questi dati sollevano l’importanza di cercare di ottimizzare al meglio le strategie inalatorie nella BPCO; ovvero cercare di identificare le caratteristiche cliniche dei pazienti, ai fini di ottimizzare l'efficacia del trattamento [14].

 Bibliografia:

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (UPDATED 2015). Available from: www.goldcopd.com.

2. 2 Contoli M, Pauletti A, Spanevello A, Casolari P, Marcellini A, Forini G, Gnesini G, Marku B, Barnes N, Rizzi A, Curradi G, Caramori G, Morelli P, Papi A. Long-term effects of inhaled corticosteroids on sputum bacterial and viral loads in COPD. Eur Respir J. 2017 Oct 5;50(4)

3. Hanania NA, Crater GD, Morris AN, Emmett AH, O’Dell DM, Niewoehner DE. Benefits of adding fluticasone propionate/salmeterol to tiotropium in moderate to severe COPD. Resp Med Elsevier Ltd; 2012; 106: 91–101.

4. Frith PA, Thompson PJ, Ratnavadivel R, Chang CL, Bremner P, Day P, Frenzel C, Kurstjens N, Glisten Study Group. Glycopyrronium once-daily significantly improves lung function and health status when combined with salmeterol/fluticasone in patients with COPD: the GLISTEN study, a randomised controlled trial. Thorax 2015; 70: 519–527.

5. Singh D, Corradi M, Spinola M, Papi A, Usmani OS, Scuri M, Petruzzelli S, Vestbo J. Triple therapy in COPD: new evidence with the extrafine fixed combination of beclomethasone dipropionate, formoterol fumarate, and glycopyrronium bromide. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12: 2917–2928.

6. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, Maltais F, Bourbeau J, Goldstein R, Balter M, O'Donnell D, McIvor A, Sharma S, Bishop G, Anthony J, Cowie R, Field S, Hirsch A, Hernandez P, Rivington R, Road J, Hoffstein V, Hodder R, Marciniuk D, McCormack D, Fox G, Cox G, Prins HB, Ford G, Bleskie D, Doucette S, Mayers I, Chapman K, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 545–555.

7. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, Kessler R. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741–750.

8. Short PM, Williamson PA, Elder DHJ, Lipworth SIW, Schembri S, Lipworth BJ. The impact of tiotropium on mortality and exacerbations when added to inhaled corticosteroids and long-acting β-agonist therapy in COPD. Chest 2012; 141: 81–86.

9. Singh D, Papi A, Corradi M, Pavlišová I, Montagna I, Francisco C, Cohuet G, Vezzoli S, Scuri M, Vestbo J. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016; 388: 963–973.

10. Lipson DA, Barnacle H, Birk R, Brealey N, Locantore N, Lomas DA, LudwigSengpiel A, Mohindra R, Tabberer M, Zhu C-Q, Pascoe SJ. FULFIL Trial: OnceDaily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196: 438–446.

11. Vestbo J, Papi A, Corradi M, Blazhko V, Montagna I, Francisco C, Cohuet G, Vezzoli S, Scuri M, Singh D. Single inhaler extrafine triple therapy versus longacting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 1919–1929.

12. Clinicaltrial.gov. NCT02579850- 2-arm Parallel Group Study of Fixed Combination of CHF 5993 vs Ultibro® in COPD Patients (TRIBUTE). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02579850. Last accessed August 2017

13 . Pascoe SJ, et al. A phase III randomised controlled trial of single-dose triple therapy in COPD: the IMPACT protocol. Eur Resp J 2016;48:320–330

14. Contoli M, Corsico AG, Santus P, Di Marco F, Braido F, Rogliani P, Calzetta L, Scichilone N. Use of ICS in COPD: From Blockbuster Medicine to recision Medicine. COPD 2017; 1: 1–7.