Dermatite atopica moderata-grave: bene la fase 3 di dupilumab

Lo studio registrativo di fase 3, che ha valutato dupilumab nel trattamento della dermatite atopica da moderata a grave negli adolescenti (12-17 anni), ha raggiunto gli endpoint primari e i principali endpoint secondari. Nello studio, il trattamento con dupilumab in monoterapia ha migliorato significativamente gli indici di gravità generale della malattia, clear skin (pelle libera da lesioni), prurito e alcuni indicatori sulla qualità della vita. Dupilumab è il primo e unico farmaco biologico a mostrare risultati positivi in questa popolazione di pazienti.

"La dermatite atopica moderata-grave può avere un impatto particolarmente significativo per gli adolescenti, che devono confrontarsi con lesioni cutanee essudanti accompagnate da prurito intenso e incessante in anni importanti per la loro formazione," afferma George D. Yancopoulos, Presidente e Chief Scientific Officer di Regeneron. "Dupilumab inibisce la via di segnalazione delle interleuchine 4 e 13, che sta emergendo come un fattore chiave dell’infiammazione allergica di tipo 2. Il nostro impegno è proprio quello di studiare dupilumab come potenziale trattamento per diverse patologie infiammatorie di tipo 2 che presentano ancora elevati bisogni non soddisfatti, quali dermatite atopica, asma, esofagite eosinofila, poliposi nasali, broncopneumopatia cronica ostruttiva e allergie alimentari."

I pazienti trattati con dupilumab hanno mostrato una significativa riduzione della gravità della malattia a 16 settimane

Gli endpoint primari dello studio erano la percentuale di pazienti che hanno raggiunto, dopo 16 settimane di trattamento, un punteggio IGA (Investigator's Global Assessment) pari a 0 (clear skin, cute priva di lesioni) oppure a 1 (almost clear skin, cute quasi priva di lesioni) e un miglioramento uguale o maggiore al 75% del punteggio Eczema Area and Severity Index (EASI 75, che era un endpoint co-primario al di fuori degli Stati Uniti). I risultati includono:

• • il 24% dei pazienti trattati con dupilumab a dosaggio ponderale ogni due settimane (200 mg o 300 mg) e il 18% dei pazienti trattati con dupilumab a dosaggio fisso ogni quattro settimane (300 mg) ha raggiunto l'endpoint primario – clear skin o almost-clear skin (IGA, punteggio di 0 o 1) – rispetto al 2% con placebo (p<0,0001 e p=0,0007, rispettivamente);
  • il 41,5% dei pazienti trattati con dupilumab ogni due settimane e il 38% dei pazienti trattati con dupilumab ogni 4 settimane hanno raggiunto un miglioramento delle condizioni della pelle pari o superiore al 75% (EASI-75) rispetto all’8% con placebo (p<0,0001);
  • si è registrato un miglioramento percentuale medio nello score EASI dal basale del 66% nel gruppo trattato con dupilumab ogni due settimane e del 65% ogni quattro settimane rispetto al 24% del gruppo placebo (p<0,0001);
  • si è registrato un miglioramento percentuale medio sulla scala di misurazione del prurito (NRS - numerical rating scale) dal basale del 48% nel gruppo trattato con dupilumab ogni due settimane e del 45,5% nel gruppo trattato con dupilumab ogni quattro settimane, rispetto al 19% del gruppo placebo (p<0,0001).

"Le attuali opzioni di trattamento per questi pazienti adolescenti, come steroidi topici, steroidi orali e immunosoppressori non-steroidei, possono avere effetti collaterali significativi," commenta Elias Zerhouni, Presidente Global R&D di Sanofi. "Continuiamo a esplorare le potenzialità di dupilumab come terapia mirata per l’infiammazione di tipo 2 alla base della dermatite atopica, per ambire a fornire a questi adolescenti, alcuni dei quali hanno vissuto con questa malattia per tutta la vita, una terapia che vada oltre il trattamento dei soli sintomi."

Il profilo di sicurezza di dupilumab è paragonabile a quanto osservato negli adulti 

Durante il periodo di trattamento di 16 settimane, la percentuale complessiva di eventi avversi è stata paragonabile tra i gruppi dupilumab e placebo (72% per dupilumab ogni due settimane, 64% per dupilumab ogni quattro settimane e 69% per placebo). In entrambi i gruppi di trattamento con dupilumab non si sono verificati eventi avversi gravi oppure tali da portare alla sospensione del trattamento.

Gli eventi avversi osservati con una frequenza maggiore nel trattamento con dupilumab includono reazioni nel punto di iniezione (8,5% con dupilumab ogni due settimane, 6% con dupilumab ogni quattro settimane, 3,5% con placebo) e congiuntivite (10% con dupilumab ogni due settimane, 11% con dupilumab ogni quattro settimane, 5% con placebo). Le infezioni cutanee sono state numericamente inferiori nei gruppi trattati con dupilumab (11% con dupilumab ogni due settimane, 13% con dupilumab ogni quattro settimane, 20% con placebo). I risultati dettagliati di questo studio saranno presentati ai prossimi congressi scientifici. Questi dati saranno inseriti nei dossier registrativi che verranno inviati alle autorità regolatorie entro la fine dell'anno. Nel 2016, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso la designazione Breakthrough Therapy per dupilumab nel trattamento della dermatite atopica da moderata a grave negli adolescenti (da 12 a 17 anni) e grave nei bambini (da 6 mesi a 11 anni di età). La sicurezza e l'efficacia di dupilumab in adolescenti con dermatite atopica non sono state ancora pienamente valutate da nessuna autorità regolatorie.

Lo studio clinico in pazienti adolescenti

Lo studio registrativo di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, contro placebo, ha valutato efficacia e sicurezza di dupilumab in monoterapia in pazienti adolescenti con dermatite atopica moderata-grave. Lo studio ha coinvolto 251 pazienti tra i 12 e i 17 anni con dermatite atopica moderata-grave non adeguatamente controllata con farmaci topici oppure per i quali i trattamenti topici erano sconsigliati dal medico. Complessivamente, il 92% di questi pazienti era affetto anche da almeno una patologia allergica concomitante come rinite allergica, asma oppur allergia alimentare.

L’endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti con indice IGA pari a 0 o 1 a 16 alla settimana 16. L’indice IGA ha 5 livelli, da 0 (cute priva di lesioni) a 4 (grave) e misura la gravità complessiva delle lesioni. Un endpoint co-primario al di fuori degli Stati Uniti e uno dei principali endpoint secondari negli Stati Uniti era la percentuale di pazienti che ha ottenuto, a 16 settimane dall’inizio del trattamento, un miglioramento delle manifestazioni cutanee pari o superiore al 75% come misurato dal punteggio EASI-75 che misura l’estensione e la gravità della malattia.

I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi di trattamento per il periodo di controllo di 16 settimane: il primo gruppo è stato trattato con una dose di dupilumab da 200 mg o 300 mg a seconda del peso corporeo (con una dose iniziale di 400 mg e 600 mg rispettivamente) per iniezione sottocutanea ogni due settimane. Il secondo gruppo è stato trattato con una dose di dupilumab da 300 mg per iniezione sottocutanea ogni quattro settimane (con una dose iniziale da 600 mg), e il terzo gruppo con placebo ogni due settimane.

La dermatite atopica moderata-grave

La dermatite atopica è una patologia infiammatoria cronica, con sintomi che si manifestano spesso come rash cutanei [i][ii][iii][iv]. La forma da moderata a grave è caratterizzata da lesioni cutanee che possono coprire la maggior parte del corpo e che possono essere accompagnate da prurito intenso e persistente, secchezza, screpolature, arrossamenti e lesioni della cute, a volte accompagnate da essudazione superficiale.[v] Il prurito è uno dei sintomi più difficili da sopportare per i pazienti e può essere debilitante[vi]. Inoltre, la dermatite atopica da moderata a grave ha un notevole impatto sulla vita delle persone che ne sono affette, anche a causa dell’intenso prurito e del dolore causato dalle lesioni cutanee.[vi]

Il programma di sviluppo clinico di dupilumab

Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in un ampio programma di sviluppo clinico in diverse patologie scatenate da un’infiammazione di tipo 2, incluse l’asma (fase 3), la dermatite atopica pediatrica (fase 3, da 6 mesi a 11 anni di età), la poliposi nasale (fase 3) e l’esofagite eosinofila (fase 2).

Sono inoltre pianificati altri trial in futuro nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), nella febbre da fieno e nelle allergie alimentari (inclusa quella alle arachidi). Questi utilizzi potenziali di dupilumab sono in fase di sperimentazione e la sicurezza e l'efficacia non sono state pienamente valutate da alcuna autorità regolatoria. Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Regeneron e Sanofi sulla base di un accordo di collaborazione a livello mondiale.

Dupilumab

È attualmente approvato negli Stati per il trattamento di adulti con dermatite atopica da moderata a grave non controllata adeguatamente con terapie topiche oppure quando i pazienti non possano utilizzarle. Dupilumab è anche autorizzato per il trattamento di adulti con dermatite atopica moderata-grave in diversi altri Paesi, tra cui Canada e Giappone. In Europa, dupilumab ha ricevuto l’autorizzazione dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per il trattamento di adulti con dermatite atopica da moderata a grave candidati alla terapia sistemica a settembre 2017. La sicurezza e l'efficacia nel trattamento di adolescenti con dermatite atopica non sono state pienamente valutate da alcuna autorità regolatoria.

Inoltre, l’uso potenziale di dupilumab come trattamento per alcuni pazienti adulti e adolescenti con asma moderata-grave non adeguatamente controllata è attualmente in valutazione dalle agenzie regolatorie in Europa e negli Stati Uniti. La sicurezza e l’efficacia per questo uso non sono state pienamente valutate da alcuna autorità regolatoria.

Note bibliografiche

[i] Eichenfield et al. Guidelines of Care for Atopic Dermatitis. AAD 2014, pp. 118.

[ii]Guideline to treatment, European Dermatology Forum

[iii]Gelmetti and Wolleberg, BJD 2014, Atopic dermatitis- all you can do from the outside. Page 19.

[iv]National Institutes of Health (NIH). Handout on Health: Atopic Dermatitis (A type of eczema) 2013.

v]Mount Sinai. Patient Care Atopic Dermatitis

[vi]Zuberbier T et al. Patient perspectives on the management of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol vol. 118, pp. 226-232, 2006.