L’ evidence based medicine in osteoporosi

Paolo Luigi Colombelli | 24/02/2010 18:03

Introduzione

Ogni 30 secondi, nell’Unione Europea, qualcuno ha una frattura da osteoporosi.
Ogni anno, in Europa, muoiono circa 150.000 persone in seguito a fratture vertebrali o femorali da osteoporosi.
Ad 1 anno dalla frattura di femore:
• il 20% è morto
• il 40% non è in grado di camminare autonomamente
• il 60% è limitato in attività di classe 1 (mangiare, vestirsi, lavarsi)
• l’80% è limitato in attività di classe 2 (far la spesa, giardinaggio, salire/scendere le scale).
L’impatto economico è notevole. Le spese ospedaliere relative alla patologia corrispondono a:
• 10 miliardi di dollari: costo annuale negli USA
• 3,5 miliardi di euro: costo annuale in Europa
• 500 milioni di euro: costo annuale in Italia
Le conoscenze accumulate sui meccanismi d'azione che presiedono e regolano il processo di rimodellamento osseo hanno di fatto aperto nuovi scenari sul trattamento dell'osteoporosi. I meccanismi d'azione alla base di questa patologia sono da attribuire ad un alterato equilibrio tra processo di riassorbimento osseo, da parte degli osteoclasti, ed il processo di neoformazione ossea, a carico degli osteoblasti. Questo squilibrio del rimodellamento osseo determina una perdita di massa ossea, che si traduce in un'alterazione dell'architettura a livello dell'osso trabecolare, ed aumento della porosità dell'osso compatto; ciò comporta un assottigliamento dell'osso, determinando una maggiore fragilità dell'osso stesso, con aumento del rischio di fratture1.
La conoscenza di tali meccanismi ha aperto nuove prospettive nel trattamento di tale patologia.
L'obiettivo dei farmaci deputati al trattamento dell'osteoporosi è quello di correggere il disequilibrio. I farmaci in questione si dividono in tre classi:
• Gli anti-riassorbitivi (bifosfonati), che inibiscono il riassorbimento osseo;
• I farmaci anabolici (Teriparatide), che stimolano la formazione di osso nuovo;
• Il Ranelato di Stronzio, capostipite di una nuova generazione, si posiziona fra le due classi sopra menzionate, in quanto è capace di inibire il riassorbimento stimolando contemporaneamente la neoformazione; per la sua duplice azione, quindi, riequilibra il tournover osseo a favore della formazione ossea.

Fattori determinanti l’efficacia antifratturativa: “evidence based medicine”

I fattori determinanti l’efficacia antifratturativa di un trattamento sono i seguenti:
• Riduzione del rischio di fratture vertebrali
• Riduzione del rischio di fratture non vertebrali (femorali in particolare)
• Miglioramento della qualità di vita

Esercizio fisico

Una moderata e prolungata attività fisica, nella post-menopausa, ha effetti positivi sull’osso attraverso l’incremento della densità minerale, forza muscolare e miglioramento dello stato di salute generale.
L’incremento di densità ossea sembra essere legato agli effetti positivi delle vibrazioni sull’osso:
- effetto fisico diretto
- effetto fisico indiretto (attraverso la contrazione muscolare)
- effetto favorente l’incremento di ormoni (GH) e fattori di crescita (IGF-1) ad azione osteoanabolizzante
Al momento i dati sull’efficacia dei programmi di esercizio fisico al fine di prevenire lE fratture sono interessanti ma non conclusivi. Sono disponibili solo studi epidemiologici di connessione tra
attività fisica e minor rischio di frattura. Tuttavia, incoraggiare una modesta attività fisica tra gli anziani può ridurre il rischio di caduta e, quindi, di frattura. Inoltre, almeno per determinati pazienti, quali quelli affetti da diabete e, quindi con problemi legati alla sarcopenia, l’intervento sulla muscolatura potrebbe rivestire una notevole importanza.

Calcio E Vit D3

Al momento non è noto l’effetto terapeutico “anti-fratturativo” di farmaci per l’Osteoporosi in condizioni di inadeguato apporto di Ca e Vit D. Tutti gli studi pre-registrativi che supportano l’indicazione dei farmaci oggi utilizzati per il trattamento dell’Osteoporosi (bisfosfonati, teriparatide, raloxifene, stronzio ranelato) includono l’apporto supplementare di Calcio nel loro disegno sperimentale. Tutte le Linee Guida raccomandano l’utilizzazione di calcio e vitamina D come terapia concomitante al trattamento con Bisfosfonati, Raloxifene, Ranelato di Stronzio, PTH.
L’assorbimento di Ca richiede l’apporto di Vit D: il livello ottimale sierico di Vit D è 70-80 nmol/l che può essere raggiunto con la supplementazione di 800-1000 IU/die di Vit D.
In caso di ridotto apporto di Calcio e/o Vit D, la conseguente demineralizzazione ossea e debolezza muscolare comporta un aumento della fragilità scheletrica e del rischio di caduta. In caso di apporto insufficiente di Ca + Vit D, supplementi sono in grado di ridurre significativamente il rischio di frattura e di cadute2.
L’uso dei metaboliti attivi della Vit D presenta un rischio di ipercalcemia ed ipercalciuria ed è giustificato solo in caso di grave insufficienza renale od epatica, grave malassorbimento intestinale, ipoparatiroidismo. La supplementazione con Ca è controindicata in presenza di condizioni associate a rischio di ipercalcemia (iper-PTH primitivo, granulomatosi croniche, ipotiroidismo, ecc)3.

 

Terapie rimborsate in Nota 79

Le terapie rimborsate dalla Nota 79 sono:
• Risedronato, Alendronato, Ibandronato, Raloxifene
• Stronzio Ranelato
• Teriparatide

Bifosfonati

I Bisfosfonati (BF), scoperti alla fine degli anni ’60, rappresentano a tutt’oggi la terapia di prima scelta per il trattamento dell’osteoporosi e di altre patologie del metabolismo osseo quali il morbo di Paget, l’osteogenesi imperfetta, le metastasi ossee o l’osteolisi da mieloma multiplo4.
Si tratta di potenti inibitori del riassorbimento osseo e cioè una classe di farmaci in grado di inibire l’attività degli osteoclasti e la decostruzione scheletrica. Il riassorbimento osseo è uno dei processi alla base del continuo ricambio e rinnovamento del tessuto osseo: il rimodellamento. In particolare, il rimodellamento è oggi considerato un processo di fondamentale importanza nell’organismo umano. Esso è il risultato di due distinti processi: riassorbimento da parte degli osteoclasti e neoformazione da parte degli osteoblasti che cooperano alla sostituzione del vecchio tessuto osseo con nuovo tessuto osseo sano5.
I BF sono oggetto di trial clinici per la terapia di patologie come osteoporosi, metastasi ossee, ipercalcemie maligne. In seguito a questi numerosi studi, l’alendronato è stato registrato per il trattamento dell’osteoporosi6.
Uno studio per il trattamento dell’osteogenesi imperfetta ha condotto allo sviluppo di un nuovo bisfosfonato neridronato e alla prima registrazione medica per questa grave malattia genetica.
Inoltre, i BF sono considerati il trattamento d’elezione nella cura del morbo di Paget. Recentemente, è stata segnalata l’efficacia dei BF nel trattamento palliativo delle metastasi ossee e delle algodistrofie7.
In Italia, le indicazioni ufficialmente registrate per l’impiego clinico dei principale BF sono le seguenti:

Prima generazione

Clodronato IM/EV
Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primitivo. Osteoporosi post-menopausale.
Etidronato OS
Morbo di Paget

Seconda generazione Amino Bisfosfonati

Alendronato OS
Osteoporosi post-menopausale. Osteoporosi maschile. Osteoporosi indotta da glucocorticoidi.
Neridronato EV/IM
Osteogenesi Imperfetta. Morbo di Paget
Pamidronato EV
Metastasi ossee. Mieloma multiplo. Ipercalcemia provocata da Osteolisi neoplastica.
Ibandronato OS
Prevenzione di eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee. Osteoporosi post-menopausale. Fratture vertebrali.
Risedronato OS
Osteoporosi post-menopausale manifesta. Osteoporosi indotta da glucocorticoidi.
Zoledronato EV
Ipercalcemia neoplastica

Diversi bisfosfonati hanno accumulato prove certe di efficacia nella prevenzione delle fratture, come asserito da numerose revisioni sistematiche e metanalisi indipendenti di trial randomizzati e controllati di alta qualità8. A titolo di esempio, nel 2008 sono state pubblicate due revisioni Cochrane, dedicate rispettivamente ad alendronato e risedronato, che ne confermano l’efficacia certa. Tuttavia, all’interno della classe dei bisfosfonati, le prove di efficacia non riguardano in modo uniforme tutte le molecole. Senza entrare qui nel dettaglio dei risultati dei diversi trial, si ricorda che per i bisfosfonati disponibili nella formulazione iniettiva intramuscolare, non esistono ad oggi prove adeguate di efficacia nell’osteoporosi9. Si tratta in particolare di due molecole: il neridronato (per il quale non è neppure approvata dall’Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA - l’indicazione al trattamento dell’osteoporosi) e il clodronato (che nonostante l’utilizzo di vecchia data continua a non disporre di adeguati studi di efficacia per la formulazione iniettiva né di studi di “bridging” che consentano di avvalorare l’uso della forma iniettiva in luogo di quella orale). Ne consegue che l’uso dei bisfosfonati per via intramuscolare non può essere raccomandato come trattamento di scelta nell’osteoporosi. Per quanto riguarda le altre molecole disponibili, per alendronato, risedronato e ibandronato nella formulazione orale e per zoledronato (e ibandronato attraverso studi di bridging) nella formulazione endovenosa disponiamo di convincenti prove di efficacia. Anche queste ultime, tuttavia non sono omogenee per le diverse molecole nei confronti dei diversi tipi di frattura. In particolare per ibandronato non è stata documentata in modo certo l’efficacia nei confronti delle fratture non vertebrali (incluse le fratture di femore). L’ipotesi di efficacia dell’ibandronato nella prevenzione di tutte le fratture esiste ed è supportata da diverse considerazioni, ma la prova certa della sua capacità di prevenire le fratture non vertebrali non è disponibile.

Teriparatide

Teriparatide, ormone paratiroideo umano ricombinante, riduce il rischio di fratture nelle donne in postmenopausa affette da osteoporosi.
Uno studio, coordinato dal Regional Bone Center dell'Helen Hayes Hospital di West Haverstraw, ha valutato la sicurezza e l'incidenza di nuove fratture a livello vertebrale dopo interruzione della terapia con Teriparatide10.
Questo studio è una continuazione del Fracture Prevention Trial (FPT), uno studio clinico eseguito su donne in postmenopausa con osteoporosi trattate con Teriparatide, a dosaggi compresi tra i 20microg ed i 40microg, una sola volta al giorno per una periodo medio di 18 mesi.
Più del 90% delle donne (n = 1.262), che hanno terminato lo studio FPT, è rimasta sotto osservazione per altri 18 mesi11.
Durante il periodo di follow-up, la riduzione del rischio di fratture associato ad un precedente trattamento con Teriparatide 20microg o 40microg è stata del 41% (p = 0.004) e del 45% (p = 0.001), rispettivamente, vs placebo.
La riduzione assoluta del rischio di fratture dopo 18 mesi dal termine dello studio FTP è stata del 13%, per entrambi i dosaggi12.
Farmaci per il trattamento dell'osteoporosi sono stati assunti dal 47% delle donne durante il periodo di follow up, con un maggiore impiego nel gruppo che era stato trattato con placebo (p = 0.04).
L'analisi post hoc ha inoltre indicato che il trattamento con Teriparatide ha ridotto in modo sensibile l'aumentato rischio di successive fratture nelle donne che sono incorse in una frattura durante lo studio FPT (p = 0.05)13.
La riduzione del rischio di fratture vertebrali mediante somministrazione di Teriparatide persiste per almeno 18 mesi dopo l'interruzione della terapia. (Xagena_2004)

Ranelato di Stronzio

Biopsie
Al fine di verificare efficacia e sicurezza del Ranelato di Stronzio, sono state realizzate delle biopsie accoppiate della cresta iliaca nelle pazienti prima e dopo il trattamento.
L'analisi microstrutturale con μTC tridimensionale di queste biopsie dimostra che il farmaco migliora la qualità della struttura ossea aumentando il volume trabecolare e lo spessore corticale.
Sono state esaminate anche biopsie di cresta iliaca di pazienti precedentemente trattate con bifosfonati e quindi con turnover fortemente ridotto14. Ad un solo anno dall'inizio della terapia con Ranelato di Stronzio, l'analisi dimostra una netta ripresa della neoformazione ossea. Si osserva, infatti, un aumento della superficie e del volume dell'osteoide, e la persistente soppressione dell'attività degli osteoclasti. Le conseguenze sono un rapido aumento del volume osseo (30%), dello spessore e delle interconnessioni trabecolari. Quindi anche in condizioni estreme il Ranelato di Stronzio stimola il processo di neoformazione.
Un'ulteriore conferma dell'impatto positivo della molecola sulla microarchitettura ossea trabecolare e corticale arriva dal primo studio clinico di confronto diretto con l'alendronato. Per la prima volta sono stati valutati in modo non invasivo e a scopo comparativo gli effetti dei due farmaci in donne osteoporotiche. La microarchitattura ossea del segmento distale della tibia è tata valutata mediante tomografia computerizzata quantitativa dopo 3, 6, 12, 18 e 24 mesi di trattamento. Questo studio dimostra in maniera chiara la maggior efficacia del Ranelato di Stronzio vs. Alendronato sulla microarchitettura, la componente maggiormente responsabile della resistenza dell'osso. Dal confronto risulta che il Ranelato di Stronzio aumenta:
• Lo spessore corticale di un valore medio pari al 5,3% con conseguente beneficio sulla resistenza delle ossa lunghe e quindi sulla prevenzione di fratture all'anca;
• Il rapporto volume osseo/volume totale trabecolare del 2% e la densità trabecolare del 2,1%, con conseguente beneficio sulle ossa porose e quindi sulla prevenzione di fratture alle vertebre.
Non è stata osservata alcuna variazione nel gruppo che ha ricevuto l'alendronato.

RANELATO DI STRONZIO: BIOPSIE 3D μCT NELL’OSTEOPOROSI

Arlot M et al. J Bone Miner Res 2008;23:215-222
Calcio/Vitamina D Ranelato di Stronzio + Ca/VitD
36 mesi 36 mesi

EFFETTO DELLA TERAPIA ANABOLICA SUL CONSOLIDAMENTO DELLE FRATTURE NEI RATTI OSTEOPOROTICI

Habermann B et al., ASBMR 2008
Analisi comparativa di biopsie:
Numero di trabecole (Tb.Nb.) = +30%
- Volume trabecolare { Separazione fra trabecole (Tb.Sb.) = -36%
Volume osseo totale (BV/TV) = +67%
- Spessore corticale {Spessore corticale (Ct.Th.) = +12%

Andamento dei markers di formazione e riassorbimento

L'analisi dei markers biologici condotta su pazienti durante lo studio SOTI (vedi più avanti) ha confermato il meccanismo d'azione del Ranelato di Stronzio ipotizzato in vitro.
Si è, infatti, osservata nei pazienti trattati con Ranelato di Stronzio rispetto al placebo un aumento dei marker di neo-formazione (Fosfatasi alcalina specifica, b-ALP) ed una contestuale riduzione di quelli di riassorbimento (C-telopeptide, CTX).
L’effetto osservato è significativo a partire dal 3° mese a conferma di una rapida azione del Ranelato di Stronzio. Questa duplice azione determina un riequilibrio del metabolismo osseo che induce la formazione di nuova struttura ossea15.


Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato la sua efficacia nella prevenzione delle fratture attraverso un ampio programma di sperimentazioni cliniche condotto su oltre 7000 pazienti.
Lo studio SOTI16 aveva l'obiettivo di valutare l'efficacia del Ranelato di Stronzio nella prevenzione delle fratture vertebrali in pazienti con osteoporosi post-menopausale e pregresse fratture vertebrali.
Lo studio TROPOS17 si proponeva invece di dimostrare l'efficacia nella prevenzione delle fratture non vertebrali e femorali.

Riduzione del rischio di fratture vertebrali

L’obiettivo principale dello studio SOTI è stato la valutazione dell’efficacia antifrattura a livello vertebrale; il trial ha coinvolto 1.649 pazienti, con età media di 70 anni e osteoporosi conclamata. Al quarto anno dello studio il gruppo in trattamento attivo è stato ulteriormente suddiviso in due gruppi:
un gruppo ha continuato ad assumere Ranelato di Stronzio, l’altro gruppo è stato
randomizzato a ricevere placebo.
Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di:
• ridurre del 49% rispetto al placebo (p < 0.001) il numero di nuove fratture vertebrali dopo 1 anno di terapia (valutazione semiquantitativa delle fratture con metodo di Genant) e del 41% al termine dei 3 anni nelle pazienti con pregresse fratture vertebrali;
• ridurre il rischio di nuove fratture vertebrali cliniche, ovvero quelle associate a dolore, del 52% già nel primo anno;
• aumentare in modo lineare la BMD a livello lombare del 14,4% fino al 3° anno.
• aumentare in modo lineare la BMD al collo del femore del 8,3% fino al 3° anno.
L’analisi dei risultati ha dimostrato l’efficacia del Ranelato di Stronzio nel ridurre il rischio di fratture vertebrali indipendentemente dalla gravità dei fattori di rischio.
Considerando il numero di fratture vertebrali pregresse, il Ranelato di Stronzio ha:
• ridotto il rischio di frattura del 45% in pazienti con una pregressa frattura;
• ridotto il rischio di frattura del 33% in pazienti con due o più pregresse fratture, a fronte di una riduzione pari al 48% in pazienti con anamnesi negativa per pregresse fratture vertebrali.
Il Ranelato di Stronzio si è dimostrato efficace nel ridurre il rischio di frattura vertebrale anche indipendentemente dai valori di turnover osseo basale, valutati mediante misurazione dell’isoenzima osseo della fosfatasi alcalina (b-ALP).
Uno studio recente di Collette et al. (Osteoporos Int, 2007) ha valutato nel dettaglio l’efficacia antifrattura del Ranelato di Stronzio in relazione ai livelli di turnover osseo prima del trattamento. Nella popolazione esaminata, divisa in quartili in base al valore iniziale di b-ALP, il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di ridurre il rischio di frattura vertebrale a partire dal quartile più basso (basso turnover osseo) sino al quartile più alto (alto turnover osseo).
L’efficacia del Ranelato di Stronzio non è risultata inoltre influenzata da altri fattori di rischio quali l’anamnesi familiare di osteoporosi o l’abitudine al fumo di sigaretta.
Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di ridurre il rischio fratturativo anche indipendentemente dall’età delle pazienti.
Nel gruppo dei pazienti più giovani, con età compresa tra 50 e 65 anni, il Ranelato di Stronzio ha:
• ridotto il rischio di nuove fratture vertebrali cliniche del 47% a 3 anni e del 52% a 4 anni;
• aumentato in maniera lineare la BMD lombare del 13,7% in 3 anni.
Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di ridurre l’incidenza di nuove fratture anche nelle pazienti ultra-ottantenni, categoria ad elevato rischio di frattura, per cui non esistevano dati specifici relativamente agli altri farmaci approvati per l’osteoporosi.
A livello vertebrale, il Ranelato di Stronzio riduce il rischio di frattura del 59% già nel primo anno e del 32% a 3 anni di terapia.

Riduzione del rischio di fratture non vertebrali

L’obiettivo dello studio TROPOS è stato la valutazione dell’efficacia antifrattura a livello non vertebrale; il trial ha coinvolto 5.091 pazienti, con età media pari a 77 anni, che hanno assunto ininterrottamente la terapia per 5 anni. In entrambi gli studi la dose giornaliera di Ranelato di Stronzio è stata di 2 g/die.
Per quanto riguarda le fratture più invalidanti e di maggior peso sociale, quelle periferiche, il Ranelato di Stronzio dopo 3 anni di trattamento ha dimostrato di:
• ridurre del 16% il rischio relativo per qualsiasi frattura non vertebrale;
• ridurre del 19% il rischi relativo delle fratture vertebrali maggiori;
• ridurre del 36% il rischio di frattura dell’anca in pazienti ad elevato rischio fratturativi
• aumentare la BMD al collo del femore del 8,2% e la BMD totale dell’anca del 9,8%.
L’efficacia del Ranelato di Stronzio in termini di riduzione del rischio di frattura è stata confermata anche nel sottogruppo di soggetti ultra-ottantenni, dove il farmaco ha mostrato :
• una riduzione del rischio relativo di fratture periferiche del 41% a 1 anno;
• una riduzione del rischio relativo di fratture periferiche del 31% a 3 anni;
• una riduzione del rischio relativo di fratture periferiche del 27% a 5 anni
Sono stati recentemente pubblicati i dati relativi ai risultati a lungo termine (5 anni) dello studio TROPOS.
Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato la propria efficacia anche nel lungo termine, determinando una significativa riduzione:
• di tutte le fratture non vertebrali pari al del 15%;
• delle fratture non vertebrali maggiori del 16%;
• di tutte le fratture vertebrali del 24%.

RANELATO DI STRONZIO: EFFICACIA ANTIFRATTURA A 5 ANNI NELLO STUDIO TROPOS

Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di essere efficace nel lungo termine anche nelle pazienti ad elevato rischio fratturativo contro le fratture maggiormente invalidanti, quelle all’anca, riducendone l’incidenza del 43%.

IL RANELATO DI STRONZIO RIDUCE IL RISCHIO DI FRATTURE DELL’ANCA A 5 ANNI

Effetto sulla Qualità della Vita

L’effetto del Ranelato di Stronzio sulla Qualità di Vita (QoL) globale delle donne osteoporotiche è stato valutato mediante QUALIOST, un questionario specifico per la patologia. Dall’analisi dei punteggi totali emerge un significativo miglioramento della qualità di vita, sia nella dimensione fisica che in quella emotiva, delle pazienti trattate con Ranelato di Stronzio.

IL RANELATO DI STRONZIO AUMENTA IL NUMERO DI PAZIENTI SENZA DOLORE DI SCHIENA

Conclusioni

I dati sinora pubblicati, basati sull’Evidence Based Medicine, indicano perciò chiaramente come il Ranelato di Stronzio sia l’unico trattamento antiosteoporotico attualmente disponibile per cui esistono evidenze di efficacia a lungo termine (fino a 5 anni dall’inizio della terapia), sia sulle fratture vertebrali che sulle fratture periferiche, incluso il femore18.
In relazione al peculiare profilo di efficacia, il Ranelato di Stronzio è stato inserito nelle Linee Guida Europee del 2008 per la diagnosi e il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale come unico farmaco che ha dimostrato di ridurre il rischio di frattura sia a livello vertebrale che periferico, incluso il femore, tanto in prevenzione primaria quanto in prevenzione secondaria.
Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato una significativa efficacia sia nel breve che nel lungo termine (unico con dati sino a 5 anni) nel ridurre il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali (incluso il femore) nelle donne con osteoporosi post-menopausale. In particolare, il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di essere efficace nel ridurre il rischio di frattura indipendentemente dalla severità dell’osteoporosi ed anche nelle donne molto anziane, mantenendo il proprio effetto clinico anche a cinque anni dall’inizio della terapia.
Tale profilo di efficacia completo è principalmente ascrivibile all’innovativo meccanismo d’azione di questo farmaco, in grado di promuovere la neoformazione ossea e, al contempo, di ridurre il riassorbimento operato dagli osteoclasti.

 

 

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