Diabete, polemica sui farmaci per le incretine

Diabetologia | Redazione DottNet | 13/10/2011 15:23

Dibattito acceso al congresso EASD di Lisbona sul possibile legame fra due tra i più nuovi antidiabetici – il  DPP4-inibitore sitagliptin e il GLP1-agonista  exenatide - e un aumento del rischio di pancreatite e cancro al pancreas, oltre che di cancro alla tiroide. Ad alimentare il confronto tra gli esperti, è stato, almeno in parte uno studio pubblicato nel luglio scorso sulla rivista Gastroenterology e firmato dal gruppo di Peter Butler, in forze presso il Larry L. Hillblom Islet Research Center della University of California Los Angeles (UCLA). Studio fortemente criticato da altri ricercatori presenti a Lisbona. Nel lavoro, i ricercatori ha esaminato il database degli eventi avversi dell’Fda (l’Adverse Event Reporting System o AERS), analizzando le segnalazioni relative ai due ipoglicemizzanti arrivate tra il 2004 e il 2009. Risultato: hanno trovato un aumento di 6 volte degli odds ratio per i casi di pancreatite nei pazienti trattati questi farmaci, contro 4 nei pazienti trattati con altre terapie antidiabetiche, usati come controllo; inoltre hanno evidenziato che i pazienti trattati con i i due antidiabetici avevano una maggiore probabilità di sviluppare un tumore al pancreas rispetto a quelli che sono stati trattati con gli altri ipoglicemizzanti. Lo studio di Butler e del suo gruppo ha preso le mosse da vari lavori su modelli animali che avevano suggerito un effetto imprevisto di stimolazione della crescita dei dotti pancreatici che convogliano i succhi gastrici dal pancreas all'intestino da parte dei due farmaci.

“Se questo dovesse verificarsi anche nell’uomo” ha affermato l’esperto “sarebbe un problema, perché potrebbe far aumentare il rischio di pancreatite e cancro al pancreas". Infatti, oltre al possibile aumento dei casi di pancreatite, lo studio americano ha evidenziato una frequenza 2,9 volte maggiore di tumore al pancreas nei pazienti trattati con il GLP1-agonista e 2,7 maggiore in quelli trattati con il DPP4-inibitore, rispetto agli altri ipoglicemizzanti, nonché un aumento significativo del rischio di tumore alla tiroide nel primo gruppo, ma non nel secondo. Nessuna associazione, invece, con altre tipi di neoplasie. Tra gli esperti, tuttavia, c’è chi non risparmia critiche allo studio del gruppo di Butler. Per esempio, Michael Nauck, del Diabetes Center Bad Lauterberg di Harz, in Germania, durante il dibattito ha sottolineato come database quali l’AERS dell’Fda presentino notoriamente parecchie limitazioni, tra cui una gran quantità di bias di selezione. Inoltre, ha detto Nauck, “se l’opinione pubblica è a conoscenza di determinate cose, sia i medici sia i pazienti sono più inclini a segnalarle al database”. Nel caso specifico, Nauck ha imputato a un aumento della consapevolezza del possibile legame tra exenatide e pancreatite, conseguente a un warning diramato dall’Fda, il picco di casi segnalati all’AERS tra il 2007 e il 2008. Dopo di allora, il numero dei casi segnalati è diminuito. Replica di Butler: “Sebbene il database Fda abbia indubbiamente dei limiti, ha anche il vantaggio di essere molto ampio, liberamente accessibile e indipendente dalle aziende farmaceutiche”. Inoltre, secondo Butler, il potenziale meccanismo che legherebbe i due farmaci a un aumento dei due tipi di neoplasie – pancreas e tiroide – è biologicamente plausibile. "I due antidiabetici sono ormoni che stimolano la proliferazione cellulare e nessuno degli altri ipoglicemizzanti ha questo effetto" ha detto lo specialista. Nauck ha però fato notare che non tutti gli studi sui modelli animali effettuati finora hanno dato risultati coerenti. Secondo l’esperto tedesco, l’insieme delle evidenze disponibili farebbe propendere per un’assenza di associazione tra i due ipoglicemizzanti e aumento del rischio. Ma “non c’è accordo generale” ha riconosciuto Nauck. Il suo convincimento è, comunque, che il database dell’Fda non solo non permetta di stabilire un legame tra i due farmaci sotto accusa e tumore al pancreas e alla tiroide, ma potrebbe addirittura mostrare un possibile effetto protettivo contro altre neoplasie, come quella della prostata”. Sulla stessa linea anche Carlo Giorda, presidente in carica dell’Associazione Medici Diabetologi (AMD), al quale è stato chiesto chiesto un commento sulla questione in occasione del congresso EASD. “Al momento attuale non esistono alcuna prova e nessuna casistica convincente che dimostrino come le incretine – sia la classe dei DPP4-inibitori sia quella degli incretino-mimetici – siano in qualche modo connesse con un aumento delle neoplasie” ha affermato il diabetologo. proposito dei dati ottenuti dagli studi sull’animale, Giorda taglia corto, dicendo che “non sono stati confermati assolutamente nelle casistiche umane, e nei roditori sono stati segnalati addirittura tumori che nell’uomo non esprimono il recettore delle incretine; è dunque biologicamente impossibile che ci sia un rapporto tra questi farmaci e tali neoplasie nell’uomo”. Inoltre, a proposito del lavoro di Butler che tanto scalpore ha suscitato all’EASD, l’esperto italiano sottolinea come il database Fda utilizzato per calcolare gli odds ratio abbia fornito in realtà un risultato molto distorto. Infatti, “si è lavorato su un database che non riporta gli effettivi eventi indesiderati verificatisi nei soggetti in trattamento con incretine, bensì i casi che i medici segnalano perché presumono siano collegati con questi farmaci, Non è una sottigliezza”. Le associazioni che sembrano emergere dallo studio uscito su Gastroenterology, aggiunge Giorda, “sono legate al fatto che un clinico tende a riportare più facilmente una pancreatite o un tumore se il paziente è in trattamento con incretine, ma ciò non significa assolutamente che, ad oggi, sia stata dimostrata la minima associazione con queste patologie. Nessuna di queste associazioni è stata confermata e quindi non è il caso di creare allarmismi” conclude il diabetologo. E non è tutto. Un altro italiano, Matteo Monami, dell’Università di Firenze, ha dichiarato senza mezzi termini all'agenzia di stampa Bloomberg che lo studio di Butler e i suoi è “un’analisi sbagliata” e i suoi risultati “non sono assolutamente affidabili”. Monami ha presentato all’EASD uno studio che non evidenzia alcuna associazione tra gli inibitori della DPP4 e l’aumento dei casi di cancro o pancreatite. Morale? Butler e i suoi riconoscono che sono necessari ulteriori studi per confermare l’associazione messa in evidenza dal loro e ribadiscono che il gold standard per tali valutazioni sono i trial clinici controllati e randomizzati. Studi che tuttavia, sottolinea Nauck, sono quasi impossibili da realizzare nel caso specifico. Insomma, il dibattito resta aperto.

Bibliografia: M. Elashoff, et al. Increased Incidence of Pancreatitis and Cancer Among Patients Given Glucagon Like Peptide-1 Based Therapy. Gastroenterology 2011; 141(1): 150-156; doi: 10.1053/j.gastro.2011.02.018

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