Inibitore fosfodiesterasi V approvato nell'ipertensione pediatrica

Redazione DottNet | 03/11/2011 15:26

Già approvato come trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare sulla base di studi condotti sugli adulti, sildenafil sembra poter apportare alcuni benefici anche per i pazienti pediatrici affetti da questa grave patologiai. A evidenziarlo è uno studio randomizzato e controllato con placebo, chiamato STARTS-1, appena presentato a Honolulu, in occasione del congresso CHEST. Il consumo massimo di ossigeno durante il test da sforzo cardiopolmonare - l'endpoint primario del lavoro – è migliorato in media del 7,7% durante le 16 settimane di trattamento con sildenafil ad alto, medio e basso dosaggio, sebbene la differenza non abbia raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo (p = 0,056). Tuttavia, un endpoint secondario che riflette l'efficienza ventilatoria, la pendenza VE/VCO2, è migliorato del 9,7% rispetto al placebo (p <0,001). Uno degli autori, Ronald Oudiz, del Los Angeles Biomedical Research Institute dell’Harbor-UCLA Medical Center, ha dichiarato che nonostante il mancato raggiungimento dell'endpoint primario, il trial fornisce evidenze a supporto dell'aggiunta di un'indicazione pediatrica per sildenafil nell'ipertensione arteriosa polmonare.

Secondo David Gutterman, MD, presidente dell'American College of Chest Physicians e cardiologo presso il Medical College of Wisconsin, sildenafil potrebbe essere utile per alcuni pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa polmonare e il mancato raggiungimento dell'endpoint primario non indica che il trattamento con questo farmaco non abbia alcun ruolo in pazienti pediatrici affetti da ipertensione arteriosa polmonare". Sildenafil è già stato approvato per l'ipertensione arteriosa polmonare pediatrica dall’Ema all'inizio di quest'anno, ma finora non ha ancora avuto il via libera dell’Fda per la stessa indicazione. Ciononostante, vista la scarsità di dati sul trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare nei bambini, i medici americani utilizzano comunque off-label i farmaci per gli adulti, compreso sildenafil, anche nella popolazione pediatrica. E’ anche per colmare questa lacuna che è stato avviato lo studio STARTS-1, volto a ottenere informazioni sulla sicurezza e l'efficacia del sildenafil in pazienti da 1 a 17 anni mai trattati in precedenza per l'ipertensione arteriosa polmonare. Il trial, condotto in 32 centri di 16 Paesi ha coinvolto 234 bambini che pesavano almeno 8 kg, anche se solo 115 sono stati in grado di eseguire un test da sforzo affidabile. I piccoli pazienti sono stati trattati con una dose bassa, media o alta di sildenafil - sulla base del peso corporeo - oppure placebo, somministrati per bocca tre volte al giorno per 16 settimane. La dose di sildenafil andava dai 10 agli 80 mg tre volte al giorno. L'endpoint primario era la variazione percentuale media del consumo massimo di ossigeno (PvO2) durante test da sforzo cardiopolmonare dal basale alla fine dello studio. Riguardo a questo endpoint, la differenza tra il gruppo sildenafil e il gruppo placebo non ha raggiunto di poco la significatività statistica. Oudiz ha detto che il risultato relativo alla pendenza VE/VCO2, migliorata in modo significativo con sildenafil rispetto al placebo, è un outcome altrettanto importante perché non dipende dallo sforzo paziente durante il test da sforzo, a differenza di consumo massimo di ossigeno. Un'analisi post hoc ha mostrato che la percentuale di pazienti che hanno avuto miglioramenti in entrambe gli endpoint - PvO2 e pendenza VE/VCO2 - è stata maggiore nel gruppo sildenafil che in quello di controllo (57% contro 24%). Inoltre, il trattamento non hanno mostrato differenze di effetto a seconda dell’eziologia dell’ipertensione polmonare. Sebbene durante la sua presentazione al CHEST Oudiz non abbia parlato degli eventi avversi, in un’intervista l’autore ha osservato che Pfizer ha recentemente inviato una lettera agli operatori sanitari in cui si segnala un aumento della mortalità associato con la più alta dose di sildenafil utilizzata nello studio in STARTS-1. Nel documento si legge che le dosi raccomandate di sildenafil nei pazienti pediatrici in Europa sono di 10 mg tre volte al giorno in bambini che pesano meno di 20 kg e 20 mg tre volte al giorno in quelli di peso superiore. “Anche se i medici attualmente usano sildenafil off-label in alcuni dei loro pazienti pediatrici affetti da ipertensione arteriosa polmonare” ha detto Oudiz “non è chiaro se il farmaco possa combinato con le altre terapie disponibili, se dovesse avere l’ok per l'uso nei bambini da parte dell’Fda”. L’autore ha poi aggiunto che anche negli adulti, non c'è un chiaro trattamento di scelta, ma ci sono vari farmaci disponibili, tra cui gli antagonisti dell'endotelina, gli inibitori orali della fosfodiesterasi di tipo 5 e varie forme di prostaciclina. Ma non è chiaro se uno sia meglio dell'altro.Tuttavia, poiché sildenafil è generalmente ben tollerato ai dosaggi più bassi e ha un effetto significativo sui sintomi, Oudiz si è detto convinto che probabilmente troverà una sua collocazione nell’armamentario farmacologico dei pneumologi pediatrici e possa essere un farmaco di prima linea in un qualche sottogruppo di pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa polmonare. Tutte le linee guida europee e americane sostanzialmente contengono le stesse raccomandazioni circa il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare: se un paziente è stabile e non presenta caratteristiche ad alto rischio, per esempio la presenza di scompenso cardiaco - allora la terapia andrebbe iniziata con un farmaco orale, ma se un paziente è grave e ospedalizzato, la terapia deve cominciare subito con una prostaciclina, propendendo per un prostanoide endovena.

Bibliografia: R. Barst, et al. Effects of oral sildenafil treatment on exercise capacity in pediatric pulmonary arterial hypertension (PAH). CHEST 2011; abstract 396A.

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