Combinazione letrozolo ed everolimus nelle recidive di cancro all’endometrio

Redazione DottNet | 15/11/2011 12:21

ginecologia tumore-ovaie cancro-ovaio

Un piccolo trial presentato di recente a Milano al congresso della Società europea di oncologia ginecologica (ESGO) mostra che più della metà delle pazienti con una recidiva di tumore all'endometrio hanno tratto beneficio dal trattamento con una terapia ormonale più un inibitore di mTOR. Infatti, nel sottogruppo delle pazienti con tumori endometrioidi, due terzi di esse hanno mostrato una risposta obiettiva (riduzione della massa tumorale) o una stabilizzazione della malattia stabile grazie a una combinazione di letrozolo ed everolimus. Presentando lo studio, Brian Slomovitz, dell’Atlantic Health System di Morristown (New Jork) ha detto che "la combinazione di everolimus e letrozolo ha mostrato un tasso di beneficio clinico (CBR) incoraggiante nelle pazienti pretrattate con una recidiva del cancro dell'endometrio e la combinazione è stata ben tollerata”. Ma il ricercatore ha anche aggiunto che sono necessari altri studi per valutare meglio il ruolo dell’inibizione di mTOR nel superare la resistenza ormonale. Attualmente, secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network, le opzioni disponibili per la terapia sistemica del carcinoma endometriale recidivato comprendono più agenti ormonali e citotossici. “Ma queste linee guida” ha puntualizzato Slomovitz “non raccomandano al momento nessuna targeted therapy, il che evidenzia la necessità di valutare nuovi approcci”.

La biologia del carcinoma endometriale suggerisce che i farmaci appartenenti alla classe degli inibitori di mTOR potrebbero avere un ruolo positivo nell’ambito delle terapie sistemiche antitumorali. Infatti, ben il 60% dei tumori dell'endometrio presenta mutazioni del gene oncosoppressore PTEN e studi su topi privati di questo gene hanno dimostrato che tutti gli animali sviluppavano iperplasia endometriale e il 40% di essi un vero e proprio carcinoma dell'endometrio. La perdita del gene PTEN attiva la proteina mTOR e, di conseguenza, stimola il ciclo cellulare, l'angiogenesi e l'assorbimento dei nutrienti, tutti fenomeni essenziali per lo sviluppo e la progressione del tumore. Non solo. Diversi studi hanno dimostrato che mTOR e la chinasi S6 (S6K) sono sovraespresse nel tumore dell'endometrio, sia in quello primario sia nelle recidive. L'uso della terapia ormonale nel cancro dell'endometrio ha una lunga storia alle spalle ed è vecchia di più di 60 anni. L’attività del recettore degli estrogeni nel tumore dell'endometrio è mediata in parte dal pathway MAPK e l'inibizione di mTOR ha dimostrato di interrompere i processi di crescita nei tumori sensibili agli estrogeni.
Sulla base di tali presupposti, Slomovitz e i suoi collaboratori hanno ipotizzato che la combinazione di un inibitore dell'aromatasi (come appunto letrozolo) e un inibitore di mTOR (quale everolimus) avrebbe potuto avere una qualche attività contro il cancro endometriale. E i risultati ottenuti sembrano dar loro ragione. Per verificare la loro ipotesi, i ricercatori hanno arruolato 41 pazienti con un tumore dell’endometrio avanzato o recidivato, già trattate ma non con più di due terapie sistemiche precedenti. Tutti le partecipanti allo studio sono state trattate quotidianamente con everolimus e letrozolo, entrambi per via orale, fino alla progressione o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. La risposta è stata valutata dopo il completamento di due cicli di 28 giorni di trattamento, seguita da valutazioni di conferma dopo ogni tre cicli. L’endpoint primario era il raggiungimento di un CBR pari ad almeno il 20%. Le pazienti sono state sottoposte in totale a 145 cicli di terapia combinata; di 30 si è potuta valutare la  risposta e di 37 la tossicità. Nel complesso, 15 partecipanti su 30 hanno ottenuto un beneficio clinico, rappresentato da quattro risposte complete, due risposte parziali e una stabilizzazione della malattia in 9 pazienti. I pazienti che hanno ottenuto un beneficio clinico avevano fatto in media di 7,5 cicli di terapia. Di queste 15 pazienti, 10 sono tuttora in trattamento, tre pazienti hanno completato la terapia e sono entrate in una fase di osservazione e due sono andate in progressione. I più comuni eventi avversi, indipendentemente dal grado, sono stati fatigue (39%), stomatite (35%), nausea (29%), anoressia (16%), e vomito (13%), mentre il più comune evento avverso di grado 3 è stata la fatigue (10%). Nel 19% delle pazienti si sono verificate iperglicemia, ipertrigliceridemia e anemia, nel 16% si è avuta neutropenia nel 13% ipercolesterolemia e piastrinopenia. Il più comune evento avverso di grado 3 per quanto riguarda le anomalie di laboratorio è stato la piastrinopenia, verificatasi nel 6% dei casi. L’istopatologia ha evidenziato che il 74% delle pazienti aveva un tumore endometrioide e il 26% un’istologia sierosa o mista. Nella metà dei casi la malattia era in stadio I/II e negli altri di grado III/IV. Inoltre, il 51% dei tumori erano positivi ai recettori per gli estrogeni, il 14% erano negativi, mentre del 35% non si conosceva lo status recettoriale. L’istotipo è risultato un fattore predittivo di risposta alla combinazione studiata, visto che 14 pazienti sulle 15 che hanno ottenuto un beneficio clinico avevano tumori endometrioidi, così come tutte le sei pazienti che hanno avuto una risposta completa o parziale.

Bibliografia: B. Slomovitz, et al. Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma: Can pathologic factors predict response? ESGO 2011; abstract 1758.