Nuovi Farmaci

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Un nuovo farmaco attivo contro diversi tumori

Oncologia | Medical Information Dottnet | 02/03/2017 12:03

Entrectinib bersaglia le fusioni geniche di NTRK1/2/3, ROS1 and ALK responsabili all’attivazione costitutiva dei pathway oncogenici.

Le fusioni geniche sono spesso coinvolte nella patogenesi tumorale, poiché contribuiscono alla crescita tumorale e alla sopravvivenza delle cellule anomale. Strutturalmente, queste mutazioni prevedono la fusione di un dominio tirosino chinasico con un gene partner che promuove la dimerizzazione ligando-indipendente; l’oncoproteina chimerica risultante induce e sostiene il signaling a valle.

Fortunatamente, buona parte dei riarrangiamenti genici possono essere trattati clinicamente. In pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC), con riarrangiamento ALK-ROS1, sono state proposte tre terapie (crizotinib [Xalkori®], ceritinib [Zykadia™], alectinib [Alecensa®]) per migliorare la sopravvivenza. I riarrangiamenti di ALK sono stati riscontrati anche in altre patologie neoplastiche, come il linfoma anaplastico a cellule larghe, carcinomi delle cellule renali, mammari, dell’esofago e colorettali; così come riarrangiamenti di ROS1 sono stati identificati nel tumore colorettale, gastrico e ovarico, glioblastoma multiforme e colangiocarcinoma. Le fusioni geniche possono coinvolgere anche i geni NTRK1/2/3 e, anche in questo caso, sono legate allo sviluppo tumorale. Tali geni codificano per le proteine TRKA, TRKB e TRKC, che giocano un ruolo importante nello sviluppo neuronale, sopravvivenza cellulare e proliferazione cellulare.

La presenza di fusioni geniche che coinvolgono NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1, e ALK in diverse istologie tumorali sottolineano la necessità di sviluppare test diagnostici per identificare velocemente tali riarrangiamenti. Similarmente, si rivela indispensabile disegnare trial clinici che prevedano un trattamento mirato efficace definito “basket”.  A  tale scopo sono stati condotti trial di fase 1 che hanno non solo stabilito la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) di un agente promettente, ma anche fornito dati efficaci in un gruppo di pazienti con specifiche caratteristiche molecolari. Nello studio qui proposto, sono stati presentati dei risultati combinati di due trial di fase 1 dell’entrectinib, un potente inibitore delle tirosin-chinasi ATP-competitivo, disponibile oralmente, con una efficacia enzimatica dell’ordine nanomolare contro TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 e ALK (IC50s di 1.7, 0.1, 0.1, 0.2, e 1.6 nM, rispettivamente). Inoltre il farmaco è stato disegnato specificamente per superare la barriera emato-encefalica al fine di colpire sia i tumori cerebrali primari che le metastasi cerebrali in pazienti con tumori che presentano riarrangiamenti in NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 e ALK.

Entrectinib è stato valutato in uno studio di fase 1 in pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici, inclusi i pazienti con patologie del sistema nervoso centrale. Il lavoro ha riportato la sicurezza e l’attività antitumorale del farmaco in una coorte di pazienti con tumori che presentavano fusioni geniche di NTRK1/2/3, ROS1 o ALK, non trattati in precedenza con inibitori delle tirosin-chinasi.

I risultati hanno mostrato che entrectinib è ben tollerato e causa eventi avversi di grado 1/2 reversibili se si modifica il dosaggio. Sono state osservate delle risposte positive dopo 4 settimane a partire dal trattamento e dopo 2 anni, in diversi tumori: NSCLC, cancro colorettale, carcinoma mammario secernente, melanoma e carcinoma delle cellule renali. É stata inoltre raggiunta una risposta completa del CNS in pazienti con cancro al polmone con riarrangiamento NTRK1-SQSTM1.

Lo studio, condotto dal gruppo italiano del Prof. Filippo de Braud, con la collaborazione di ricercatori americani, mostra l’efficacia e la sicurezza di un nuovo potente inibitore delle tirosin-chinasi. Entrectinib sembra essere ben tollerato e attivo contro le fusioni geniche nei tumori solidi, inclusi i pazienti con malattie CNS primarie e secondarie.

 

Fonte:

Alexander Drilon, Salvatore Siena, Sai-Hong Ignatius Ou, Manish Patel, Myung Ju Ahn, Jeeyun Lee, Todd M. Bauer, Anna F. Farago, Jennifer J. Wheler, Stephen V. Liu, Robert Doebele, Laura Giannetta, Giulio Cerea, Giovanna Marrapese, Michele Schirru, Alessio Amatu, Katia Bencardino, Laura Palmeri, Andrea Sartore-Bianchi, Angelo Vanzulli, Sara Cresta, Silvia Damian, Matteo Duca, Elena Ardini, Gang Li, Jason Christiansen, Karey Kowalski, Ann Johnson, Rupal Patel, David Luo, Edna Chow-Maneval, Zachary Hornby, Pratik S. Multani, Alice T. Shaw, and Filippo G. De Braud. Safety and Antitumor Activity of the Multi-Targeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib (RXDX-101): Combined Results from Two Phase 1 Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov. 2017 Feb 9. pii: CD-16-1237.