Mutazione KLB in condizioni di ipogonadismo ipogonadotropo congenito

L'ipogonadismo ipogonadotropico congenito (CHH) è una forma genetica rara di deficit dell'ormone GnRH che rilascia gonadotropina, causato da mutazioni di oltre 30 geni, caratterizzata da pubertà assente o parziale e infertilità.

Sono stati identificati più geni implicati nel CHH, incluso il recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR1) essenziale per la proliferazione cellulare, la differenziazione e il processo di migrazione durante lo sviluppo embrionale. Una sua mutazione è presente in circa il !0% dei CHH.

Il fisiologo Halan Herbison, Università di Otago, New Zealand, ha commentato lo studio di Xu.

“È noto il coinvolgimento del fattore 8 di crescita di fibroblasti FGF8 nello sviluppo embrionico del GnRHP e delle variazioni che portano nell'uomo a ipogonadismo ipogonadotropo congenito. Il presente studio di Xu va ad indagare se anche il recettore 1 del fattore di crescita (FGFR1) ha importanza nella regolazione neuronale del GnRH dopo la nascita e se il diverso ligando FGF21 interferisca sul complesso recettoriale FGFR1/beta-Klotho.”

Lo studio ipotizza dunque che un diverso ligando (FGF21) per FGFR1 possa essere implicato nella biologia del GnRH postnatale, un FGF endocrino principalmente secreto dal fegato. FGF21 segnala attraverso un complesso recettore composto da FGFR1 e β-Klotho (codificato in KLB) e agisce come un potente regolatore del metabolismo periferico e centrale oltre ad agire a livello delle innervazioni terminali atte alla stimolazione della secrezione del GnRH. Data la stretta associazione tra bilancio energetico e fitness riproduttivo, si ipotizza che la via di segnale FGF21 / KLB / FGFR1 sia implicata nella biologia del GnRH e che le mutazioni/difetti di segnale FGF21 / KLB / FGFR1 siano alla base di CHH, sia nei roditori, dove la mancanza di KLB porta a pubertà ritardata, a ciclicità di estro alterata e a deficit di fertilità, che nell'uomo. Infatti lo screening genetico di 334 pazienti CHH studiati da Xu et al. ha identificato sette mutazioni funzionali di KLB con perdita di funzione eterozigote in 13 pazienti (4%). La maggior parte dei pazienti con mutazioni KLB (9/13) ha presentato difetti metabolici. La maggior parte dei pazienti presentava ritardo puberale e micropene e/o criptorchidismo, e aveva anomalia di olfatto. Inoltre, 9 su 13 di questi giovani pazienti avevano alterazioni metabolicche, tra cui sovrappeso/obesità, dislipidemia e/o insulino-resistenza.

Lo studio di Xu conferma che il fitness riproduttivo è strettamente legato alla disponibilità di energia e che l'epatokina FGF21, regolatore metabolico centrale chiave può costituire un legame tra metabolismo e riproduzione. La scoperta di mutazioni di KLB che alterano la segnalazione di FGF21 in pazienti con deficit di GnRH congenito con un'alta frequenza di difetti metabolici associati supporta questo concetto, confermando quanto rilevato su topi con deficit di KLB.

“Le rilevazioni degli studi considerate congiuntamente – rileva Herbison – forniscono evidenza del ruolo del sistema di segnale FGF21-FGFR1/beta-Klotho nella fertilità nell'uomo, e il ruolo del FGF21 sulla via di segnale a livello del neurone GnRH. È possibile prospettare un interessante scenario in cui FGFR1 aiuta e orchestra lo sviluppo e il funzionamento post-natale dei neuroni GnRH attraverso due differenti legandi, FGF8 prenatale e FGF21 postnatale, coerentemente con il suo ruolo di regolazione della riproduzione, via FGF21 / KLB / FGFR1, svolgendo un ruolo essenziale nella biologia del GnRH, rappresentando un nuovo collegamento tra metabolismo e riproduzione nell'uomo”

In pratica è sostenuto il concetto che è necessario un bilancio energetico strettamente regolato per una capacità riproduttiva ottimale.

Bibliografia:

Cheng Xu et al. KLB,ecoding beta-Klotho, is mutated in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. EMBO Molecular Medicine 2017;9 n.10 1379-97

AN: L.IT.COM.03.2018.3531