Risultati positivi per dupilumab in due studi clinici di fase 3

Sono stati presentati a San Francisco, nel corso dell’incontro annuale dell’American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI), i risultati completi di due studi di fase 3 condotti in pazienti adulti con rinosinusite cronica grave con poliposi nasale (CRSwNP) recidivante nonostante un precedente intervento chirurgico e/o il trattamento con corticosteroidi sistemici. Questi studi, conosciuti come SINUS-24 e SINUS-52, hanno dimostrato che dupilumab, aggiunto allo standard di trattamento consistente in uno spray nasale a base di corticosteroidi, ha migliorato la dimensione dei polipi, la gravità della congestione nasale, la sinusite cronica, l’olfatto e l’asma come comorbidità. Ha inoltre ridotto la necessità di corticosteroidi sistemici e di intervento chirurgico.

"Dupilumab è la prima terapia biologica con il potenziale di modificare l’andamento clinico della rinosinusite cronica grave con poliposi nasale, migliorando significativamente tutti gli indici di malattia inclusi negli studi, compreso l’olfatto, uno dei sintomi più fastidiosi e complessi da gestire per i pazienti," dichiara il Professor Claus Bachert, Responsabile Clinico del Dipartimento di Otorinolaringoiatria dell’Università di Ghent e principale sperimentatore negli studi. "I pazienti con rinosinusite cronica con poliposi nasale che presentano anche asma sono più difficili da trattare. È quindi incoraggiante che dupilumab, andando a colpire gli interruttori dell’infiammazione di tipo 2, possa agire su entrambe queste patologie."

Dupilumab è un anticorpo monoclonale umano specificamente progettato per inibire la segnalazione delle interleuchine 4 e 13 (IL-4 e IL-13). Questi studi, così come quelli precedenti nella dermatite atopica e nell’asma, mostrano come queste siano due proteine chiave che svolgono un ruolo centrale nell’infiammazione di tipo 2, che sembra sottendere alla rinosinusite cronica con poliposi nasale e a molte altre patologie allergiche.

La rinosinusite cronica con poliposi nasale è una patologia delle vie aeree superiori scatenata prevalentemente da un’infiammazione di tipo 2 e caratterizzata da polipi che ostruiscono i seni e le cavità nasali. I pazienti possono soffrire di grave ostruzione nasale con difficoltà a respirare, iperproduzione di muco, parziale o completa perdita dell’olfatto e/o del gusto, dolore oppure senso di pressione al viso. A causa di sintomi persistenti, questa patologia ha un sostanziale impatto negativo sulla qualità di vita correlata alla salute, che può essere misurata da un endpoint composito che include una ridotta produttività e capacità di portare avanti le normali attività quotidiane, impossibilità di assaporare il cibo, mancanza di sonno e spossatezza.

Le opzioni di trattamento esistenti consistono in corticosteroidi intranasali, corticosteroidi sistemici e/o intervento chirurgico, con una limitata efficacia e/o un elevato tasso di recidiva dopo il trattamento. Lo spray nasale a base di mometasone furoato (MFNS) è un corticosteroide intranasale, standard di trattamento. I due studi clinici SINUS-24 e SINUS-52 hanno valutato il trattamento con 300 mg di dupilumab in aggiunta a MFNS ("gruppo dupilumab") rispetto a placebo e MFNS ("gruppo placebo"). I risultati preliminari di entrambi gli studi sono stati annunciati a ottobre 2018. Questi studi hanno raggiunto gli endpoint co-primari di cambiamento dal basale della gravità della congestione/ostruzione nasale e della dimensione dei polipi nasali a 24 settimane. I pazienti trattati con dupilumab in aggiunta allo spray nasale hanno registrato:

• • un miglioramento del 57% e del 51% della gravità della congestione/ostruzione nasale, rispetto a un 19% e un 15% con placebo negli studi SINUS-24 e SINUS-52 rispettivamente (cambiamento assoluto dal basale di -1,34 e -1,25 per dupilumab rispetto a -0,45 e -0,38 per il placebo; p<0,0001 in entrambi)
  • una riduzione del 33% e del 27% della dimensione dei polipi nasali, rispetto a un aumento del 7% e del 4% con placebo negli studi SINUS-24 e SINUS-52 rispettivamente (cambiamento assoluto dal basale di -1,89 e -1,71 per dupilumab rispetto a 0,17 e 0,10 per il placebo; p<0,0001 in entrambi)

I nuovi dati presentati all’AAAAI

Dupilumab ha ridotto significativamente la sinusite cronica in entrambi gli studi. Gli effetti del trattamento con dupilumab si sono osservati già dopo quattro settimane con un miglioramento progressivo nello studio SINUS-24, uno studio a 24 settimane, e fino a 52 settimane nello studio SINUS-52. Entrambi gli studi hanno valutato il trattamento con dupilumab ogni due settimane fino a 24 settimane e poi fino a 52 settimane. Lo studio SINUS-52 ha incluso un gruppo di pazienti trattati ogni quattro settimane, in aggiunta al gruppo trattato ogni due.

I pazienti nel gruppo dupilumab ogni due settimane hanno registrato:

• • un miglioramento del 42% e del 27% dell’opacizzazione del seno rispetto ad un 4% e un 0% con il placebo a 24 settimane negli studi SINUS-24 e SINUS-52 rispettivamente (cambiamento assoluto dal basale di -8,18 e -5,21 per dupilumab rispetto a -0,74 e -0,09 con il placebo; p<0,0001 in entrambi). I pazienti nello studio SINUS-52 hanno mostrato un miglioramento del 37% nell’opacizzazione del seno con dupilumab rispetto a un 2% con il placebo a 52 settimane (cambiamento assoluto dal basale di -6,83 per dupilumab rispetto a 0,11 con il placebo; p<0,0001 nominale)
• • un miglioramento del 146%　e del 108% della capacità di distinguere gli odori rispetto a un 19% e un 7% con il placebo a 24 settimane negli studi SINUS-24 e SINUS-52 rispettivamente (cambiamento assoluto dal basale di 11,26 e 9,71 per dupilumab rispetto a 0,7 e -0,81 con il placebo; p<0,0001 in entrambi). In entrambi gli studi, i pazienti trattati con dupilumab hanno riportato un miglioramento dell’olfatto già a quattro settimane, basato su una valutazione giornaliera separata;
  • un miglioramento del 60% e del 51% della qualità di vita correlate alla salute rispetto a un 18% e 18% con il placebo a 24 settimane negli studi SINUS-24 e SINUS-52 rispettivamente (cambiamento assoluto dal basale di -30,43 e -27,77 con dupilumab rispetto a -9,31 e -10,4 con il placebo; p<0,0001 in entrambi). A 52 settimane, si è registrato un miglioramento del 58% della qualità di vita correlate alla salute con dupilumab rispetto al 14% con il placebo (cambiamento assoluto dal basale di -29,84 con dupilumab rispetto al -8,88; p<0,0001)
  • un miglioramento di 0,21 L nella funzionalità polmonare rispetto al placebo a 24 settimane nello studio SINUS-24 nel sottogruppo di pazienti con asma al basale (cambiamento assoluto dal basale di 0,15 L con dupilumab rispetto a -0,06 L con placebo; p=0,0004 nominale) e un miglioramento di 0,2 L nella funzionalità polmonare rispetto al placebo a 24 settimane nello studio SINUS-52 (cambiamento assoluto dal basale di 0,17 L con dupilumab rispetto a -0,015 L con placebo; p=0,0001 nominale), come misurato dal volume espiratorio massimo in un secondo (FEV). Negli studi, circa il 60% dei pazienti presentava asma come comorbidità, e la maggior parte assumeva farmaci per controllarlo
  • una riduzione del 73% nell’uso di trattamenti d’emergenza con corticosteroidi sistemici oppure intervento chirurgico per i polipi nasali rispetto al placebo a 24 settimane nello studio SINUS-24 e una riduzione del 76% a 52 settimane nello studio SINUS-52 (stima Kaplan-Meier a 24 settimane era del 7% con dupilumab rispetto al 23% con placebo nello studio SINUS-24, HR 0,27 [95% CI: da 0,13 a 0,55], p=0,0003 nominale; e stima Kaplan-Meier a 52 settimane era del 13% con dupilumab rispetto al 44% con il placebo nello studio SINUS-52, HR 0,24 [da 0,16 a 0,36], p<0,0001 nominale)

Complessivamente, i tassi di eventi avversi erano generalmente simili tra il gruppo trattato con dupilumab e quello con placebo. Eventi avversi correlati al trattamento si sono rivelati meno frequenti nel gruppo trattato con placebo (65% rispetto a 71% nel SINUS-24; 83% rispetto a 91% nel SINUS-52). Gli eventi avversi osservati più di frequente nel gruppo dupilumab rispetto a placebo consistevano in epistassi nel SINUS-24 (8% rispetto a 3%) e bronchite (6% rispetto a 5%), tosse (6% rispetto a 5%) e reazione nel punto di iniezione (3% rispetto a 2%) nel SINUS-52. La percentuale di eventi avversi gravi è stata del 4% con dupilumab rispetto al 14% con placebo nel SINUS-24, e del 5% con dupilumab rispetto al 10% con placebo nel SINUS-52. Eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificati nel 4% dei casi con dupilumab e nel 2% con placebo nel SINUS-24; nel 4% dei casi con dupilumab e nel 11% con placebo nel SINUS-52. Altre sessioni dedicate a dupilumab nel coso del Congresso AAAAI hanno riguardato gli studi nella rinite allergica, nella CRSwNP e altri risultati sul tratto seno-nasale in pazienti con asma o dermatite atopica come comorbidità. 

Negli Stati Uniti, dupilumab è approvato per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave non adeguatamente controllata con terapie topiche a prescrizione oppure che non possano utilizzare questi farmaci. Dupilumab è autorizzato anche in combinazione ad altri farmaci di mantenimento per il trattamento dell’asma da moderato a grave in pazienti dai 12 anni in su con asma di fenotipo eosinofilo oppure dipendente da corticosteroidi. Altri utilizzi potenziali di dupilumab sono in fase di studio e non ancora sottoposti a valutazione da parte delle agenzie regolatorie. Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron per effetto di un accordo globale. 

Gli studi SINUS-24 e SINUS-52

Gli studi SINUS-24 (n=276) e SINUS-52 (n=448) sono studi clinici registrativi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in pazienti con rinosinusite cronica grave con poliposi nasale. Lo studio SINUS-24 include due gruppi di trattamento in aggiunta allo spray nasale: 300 mg di dupilumab ogni due settimane per 24 settimane oppure placebo ogni due settimane per 24 settimane. Lo studio SINUS-52 include tre gruppi di trattamento in aggiunta allo spray nasale: 300 mg di dupilumab ogni due settimane per 52 settimane, 300 mg di dupilumab ogni due settimane per 24 settimane e poi ogni quattro settimane fino a 52 settimane, oppure placebo ogni due settimane fino a 52 settimane.

Gli endpoint co-primari e secondari degli studi includevano variazioni dal basale di: gravità della congestione/ostruzione nasale, su una scala 0-3, a 24 settimane (co-primario); punteggio dei polipi nasali (una misurazione della loro grandezza), valutata tramite endoscopia nasale, su una scala 0-8, a 24 settimane (co-primario); punteggio Lund-Mackay, su una scala 0-24, misurato tramite tomografia computerizzata (CT) a 24 settimane; Smell Identification Test dell’Università della Pensilvania (UPSIT), su una scala 0-40, a 24 settimane; gravità della diminuzione o perdita di olfatto attraverso valutazione quotidiana dei pazienti su una scala a 0-3 a 24 settimane; 22-item Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-22), su ina scala 0-110 a 24 settimane; e gli endpoint precedenti misurati fino a 52 settimane nello studio SINUS-52. 

Altri endpoint pre-specifici includevano: la variazione dal basale a 24 settimane del dal volume espiratorio massimo in un secondo (FEV1) nei pazienti con asma come comorbidità; e la percentuale di pazienti che nel corso dello studio hanno fatto ricorso a trattamenti d’emergenza con corticosteroidi sistemici e/o chirurgia per rimuovere i polipi nasali.

Gli studi hanno arruolato pazienti dai 18 anni in su con poliposi nasale bilaterale che, nonostante il trattamento con corticosteroidi sistemici nei due anni precedenti, continuavano a presentare sintomi moderati o gravi di congestione nasale, ostruzione, perdita di olfatto o iperproduzione di muco. In linea con quanto osservato in precedenza in pazienti con patologie di tipo 2 oppure infiammatorie-allergiche, più di tre quarti dei pazienti presentavano altre patologie, inclusi asma (59% circa), rinite allergica (58% circa) e malattia respiratoria esacerbata da FANS (28% circa). I pazienti con rinosinusite cronica con poliposi nasale e asma tendono a presentare una patologia più grave.

Il programma di sviluppo di dupilumab

In aggiunta alle indicazioni nella dermatite atopica da moderata a grave (approvato anche in Italia da settembre 2018) e asma da moderato a grave (approvato negli Stati Uniti da ottobre 2018), Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in un ampio programma di sviluppo in patologie scatenate da un’infiammazione di tipo 2, inclusa la dermatite atopica pediatrica nei bambini da 6 a 11 anni (fase 3) e da 6 mesi a 5 anni (fase 2/3), dermatite atopica negli adolescenti da 12 a 17 anni (fase 3 completata), asma pediatrico (6-11 anni – fase 3), esofagite eosinofila (fase 2/3) e allergie alimentari e ambientali (fase 2). È inoltre pianificato uno studio nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Dupilumab è anche in studio in associazione a REGN3500, che colpisce l’interleuchina-33 (IL-33). Questi usi potenziali sono sperimentali e non ancora sottoposti per valutazione alle agenzie regolatorie.