Bene la fase 3 per sutimlimab in pazienti con malattia da crioagglutinine

Lo studio clinico registrativo di fase 3, in aperto, a braccio singolo, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di sutimlimab nelle persone con malattia da crioagglutinine (CAD, Cold Agglutinin Disease), ha raggiunto gli endpoint primari e secondari. I risultati sono stati presentati al 61^ Meeting annuale dell’American Society of Hematology, che si è tenuto a Orlando, Florida. 

Sutimlimab è il primo trattamento sperimentale, disegnato per colpire e inibire selettivamente la proteina C1s all’interno della via classica del sistema del complemento, una parte del sistema immunitario responsabile dell’attivazione del meccanismo dell’emolisi nella CAD, e ha il potenziale per diventare la prima terapia approvata per questa rara forma di anemia emolitica autoimmune. Sanofi intende sottoporre a breve alla FDA la richiesta di Biologics License per sutimlimab, che ha già ricevuto la designazione di breakthrough therapy.

"La malattia da crioagglutinine può essere una condizione debilitante, con molti pazienti che soffrono di una forma di fatigue grave e hanno in generale una pessima qualità della vita," afferma　 la Professoressa Wilma Barcellini, Responsabile della Unità Operativa Semplice Fisiopatologia delle Anemie della Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, ematologa e sperimentatrice principale per l’Italia dello studio CARDINAL. "I risultati positivi di questo studio, che abbiamo visto anche nei pazienti italiani coinvolti, dimostrano in maniera clinicamente significativa che sutimlimab ha il potenziale per diventare un nuovo importante trattamento per l’anemia emolitica autoimmune da anticorpi freddi, con un buon profilo di sicurezza e un impatto positivo sulla qualità di vita dei pazienti, che oggi hanno limitate possibilità terapeutiche."　

L’endpoint primario è stato il tasso di risposta rispetto a un parametro composito formato da un aumento dell’emoglobina di ≥2 g/dL dal basale oppure dal raggiungimento di un livello di emoglobina di ≥12 g/dL alla 26a settimana di trattamento assieme all’assenza di trasfusioni dalla settimana 5 alla 26 e di un altro trattamento per l’anemia emolitica autoimmune da anticorpi freddi. L’endpoint secondario ha valutato il miglioramento degli indicatori chiave di malattia: emoglobina, bilirubina (una misura della distruzione dei globuli rossi nella malattia da agglutinina fredda), valutazione funzionale della terapia della malattia cronica (FACIT)-fatigue score (una misura della qualità della vita correlata alla fatigue), lattato deidrogenasi (LDH) e il ricorso alle trasfusioni.　

I dati dello studio di fase 3 CARDINAL presentati all’ASH

Ventiquattro pazienti arruolati sono stati trattati con almeno una dose di sutimlimab (età media di 71,3 anni). Il 62,5% dei pazienti (n=15) aveva ricevuto precedentemente più di una linea terapeutica mirata negli ultimi 5 anni. Due pazienti si sono ritirati dalla studio per motivi non correlati alla terapia in studio. Tutti i 22 pazienti che hanno completato la Parte A dello studio hanno continuato il trattamento con sutimlimab nella Parte B, uno studio di estensione attualmente in corso sulla sicurezza e durata.

Dati di efficacia e sicurezza:

• • È stato raggiunto l’endpoint primario pre-specificato. Il 54% del pazienti (n=13) ha rispettato i criteri dell’endpoint composito, con il 62,5% dei pazienti (n=15) che ha raggiunto un valore di emoglobina ≥ 12 g/dL oppure un aumento di almeno 2 g/dL e il 71% dei pazienti (n=17) che non ha ricevuto trasfusioni dopo la settimana 5.
  • Lo studio ha mostrato un aumento medio generale dell’emoglobina di 2,6 g/dL al punto stabilito di valutazione del trattamento; l’83% (n=20) dei 24 pazienti arruolati ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo dell’emoglobina di ≥1 g/dL.
  • L’emoglobina è migliorata rapidamente, con un aumento medio dal basale di ≥1 g/dL alla settimana 1 e di ≥2 g/dL alla settimana 3. I livelli medi di emoglobina si sono attestati a >11 g/dL (da un basale medio di 8,6 g/dL) dopo la settimana 3, dimostrando un efficacia sostenuta per il restante periodi di trattamento.
  • La bilirubina totale media, un marcatore chiave dell’emolisi nella malattia da agglutinina fredda, si è quasi normalizzata dopo la prima settimana di trattamento (24,6 µmol/L; limite superiore del range di riferimento 20,5 µmol/L), attestandosi su livelli normali (< del limite superiore del range di riferimento) mantenuti dalla settimana 3 fino alla fine dello studio.
  • Lo score FACIT-Fatigue media ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo della fatigue nella prima settimana di trattamento con un aumento di 7,2 punti. L’aumento dello score FACIT-Fatigue complessivo medio dal basale al punto di valutazione stabilito del trattamento (26a settimana) è stato di 10,9 punti.
  • 22 pazienti (91,7%) hanno avuto almeno un evento avverso durante il trattamento
  • 7 pazienti (29,2%) hanno avuto almeno un evento avverso grave durante il trattamento (TESAE), nessuno questi è stato considerato dagli sperimentatori come correlato a sutimlimab.
  • 2 pazienti (8,3%) hanno avuto almeno un TESAE che consisteva in un’infezione, nessuna considerata dagli sperimentatori come correlata a sutimlimab. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con sutimlimab a causa di infezioni e non si sono verificate infezioni conclamate da meningococco.

"L’anemia emolitica autoimmune da anticorpi freddi è una patologia nella quale il sistema immunitario attacca i globuli rossi causando nei pazienti una moltitudine di sintomi. Nel nostro studio, sutimlimab ha raggiunto risultati clinicamente significativi grazie all’efficacia sul meccanismo principale della malattia, apportando miglioramenti marcati dell’emolisi, dell’anemia e della fatigue," commenta John Reed, Responsabile del dipartimento di Ricerca e Sviluppo di Sanofi. "Siamo impazienti di presentare questi risultati alle autorità regolatorie in tutto il mondo, con l’intento di poter fornire ai pazienti la prima terapia mirata che abbia il potenziale per cambiare il paradigma di trattamento della malattia da crioagglutinine." 　

I risultati di questo studio saranno sottoposti alle autorità regolatorie nel prossimo futuro, a cominciare dalla FDA statunitense. Sutimlimab ha ricevuto la designazione di breakthrough therapy dalla FDA e lo status di farmaco orfano dalla FDA, dall’Agenzia Europea dei Medicinali e dall’Agenzia dei Farmaci e dei Dispositivi Medici del Giappone. L’efficacia e la sicurezza di sutimlimab non sono state ancora valutate da alcuna agenzia regolatoria. 　

Lo studio CARDINAL

CARDINAL è uno studio clinico registrativo, in aperto, a braccio singolo che valuta l’efficacia e la sicurezza di sutimlimab in pazienti adulti con anemia emolitica autoimmune primaria da anticorpi freddi che necessitano trasfusione di sangue. I pazienti sono stati trattati con una dose fissa di sutimlimab in base al peso (6,5g or 7,5g) per infusione intravenosa al giorno 0, al giorno 7 e poi una volta ogni due settimane fino alla settimana 26. 

L’anemia emolitica autoimmune da anticorpi freddi (CAD-Cold Agglutinin Disease)

È una malattia rara del sangue, cronica e grave, nella quale una parte del sistema immunitario, chiamato sistema del complemento, attacca per errore i globuli rossi sani. Le persone con anemia emolitica autoimmune da anticorpi freddi soffrono di anemia cronica, fatigue debilitante, crisi emolitiche acute e una qualità di vita pessima. Analisi retrospettive hanno dimostrato anche altre complicanze potenziali della malattia, incluso un aumento del rischio di eventi tromboemolitici e morte precoce. L’anemia emolitica autoimmune da anticorpi freddi colpisce circa 16 persone su un milione, il che si traduce in 12,000 persone stimate negli Stati Uniti, Europa e Giappone. 　

Sutimlimab

Sutimlimab, anticorpo monoclonale umanizzato sperimentale, è potenzialmente la prima terapia del suo genere specificamente disegnata per inibire la C1s, una serin-proteasi del complesso C1, che è il primo passo nell’attivazione della via classica del complemento. Questa è il meccanismo centrale dell’anemia emolitica autoimmune da anticorpi freddi e bloccarla potrebbe potenzialmente arrestare il manifestarsi della patologia. Con un meccanismo d’azione nuovo e un’elevata specificità, sutimlimab è disegnato per inibire selettivamente i processi patologici a monte della via classica del complemento, lasciando intatte le vie alternativa e lectinica e le loro funzioni di sorveglianza immunitaria.