Nuovi farmaci immunoterapici prendono di mira due proteine ​ cancerogene

I ricercatori hanno dimostrato nei topi che gli anticorpi progettisti possono frenare la crescita dei tumori prendendo di mira due dei più famigerati autori del cancro: le proteine ​​RAS e p53, che sono mutate in molti tumori ma hanno ampiamente sfidato gli sforzi di sviluppo di farmaci. Se la loro promessa dovesse reggere negli studi clinici, tali farmaci potrebbero rendere possibile liberare il sistema immunitario del corpo su tumori difficili da trattare, compresi quelli del pancreas e delle ovaie.

"È emozionante", afferma l'immunologo Jon Weidanz dell'Università del Texas, Arlington, che ha co-fondato una società che lavora su immunoterapie simili, chiamate anticorpi bispecifici. I nuovi farmaci possono bloccare alcuni frammenti di p53 o RAS che sporgono dalla superficie di una cellula tumorale e quindi attivare le cellule immunitarie per attaccarli. “Le terapie hanno il potenziale per funzionare quando c'è un numero molto basso di target sulle cellule. Questo è un grosso problema ", dice Weidanz, che ha scritto un commento che accompagna i giornali.

P53 è un soppressore del tumore e la proteina intatta aiuta le cellule sane a riparare il DNA o ad autodistruggersi se il danno non può essere riparato. Quando la p53 è disattivata nei tumori, possono crescere incontrollati. Ma prendere di mira la p53 con i farmaci è difficile, perché ripristinare la sua attività è molto più difficile che inibirne l'attività o spegnerne la produzione, strategie farmacologiche più tipiche contro le proteine ​​che si comportano male.

RAS, che segnala alle cellule di crescere in modo incontrollabile quando mutato, è stato difficile da prendere di mira con gli inibitori a causa della sua forma liscia e della mancanza di siti di legame evidenti.

Ed entrambe le proteine ​​funzionano all'interno delle cellule, rendendole difficili da combattere con anticorpi ingegnerizzati, versioni delle proteine ​​a forma di Y che il nostro sistema immunitario utilizza per etichettare gli invasori stranieri per la distruzione. Gli anticorpi non possono entrare facilmente nelle cellule, quindi i farmaci basati su di essi funzionano meglio contro le proteine ​​del cancro che fuoriescono dalla superficie di una cellula tumorale.

Ma anche se RAS e p53 rimangono all'interno delle cellule tumorali, la superficie della cellula ne contiene tracce, frammenti che possono essere rilevati dal sistema immunitario. Per mirare a questi frammenti di mutanti p53 e RAS, noti come neoantigeni, il laboratorio del genetista del cancro Bert Vogelstein presso la Johns Hopkins University si è rivolto agli anticorpi bispecifici. Gli anticorpi standard hanno due bracci identici, ma i bispecifici sono realizzati per avere un braccio che si lega ai soldati immunitari chiamati cellule T e un altro che si collega a una proteina di superficie della cellula cancerosa, collegando le cellule e attivando la cellula immunitaria per attaccare il suo nuovo partner canceroso .

La sfida era che i bit di mutante p53 e RAS che un anticorpo poteva bersagliare erano estremamente scarsi sulle cellule tumorali: meno di 10 copie per cellula, hanno scoperto i ricercatori. La scoperta di un anticorpo bispecifico che si legherebbe a loro, ma non alle cellule sane, ha portato gli studenti laureati di Hopkins Emily Hsiue e Jacqueline Douglass e il loro team per più di 5 anni. Innanzitutto, hanno testato una libreria di frammenti di anticorpi per trovare quelli che si sono attaccati ai neoantigeni p53 e RAS. Successivamente, hanno convertito questi frammenti in diversi modelli di anticorpi bispecifici e hanno testato quali erano i migliori per convincere le cellule T a uccidere le cellule tumorali in un piatto. La strategia era "per tentativi ed errori informati", afferma il biologo molecolare Shibin Zhou di Hopkins, che ha co-condotto il lavoro.

Alla fine, il team ha escogitato un "diabody" mirato a p53, un anticorpo compatto a due braccia privo dello stelo di un tipico anticorpo a forma di Y. Nei topi con cellule tumorali portatrici di una specifica mutazione nel gene p53, questo bispecifico ha ridotto drasticamente la crescita del tumore, riferiscono i ricercatori oggi su Science . Due diabodies RAS separati hanno funzionato bene su linee di cellule in coltura con due diverse mutazioni che promuovono il cancro e hanno moderatamente rallentato la crescita dei tumori nei topi, scrive oggi il team su Science Immunology . In un terzo studio condotto dal ricercatore Suman Paul, lo stesso tipo di anticorpo a doppio bersaglio ridotto ha funzionato anche nei topi contro un tipo di leucemia che coinvolge le cellule T, riferiscono inMedicina traslazionale scientifica . Il suo obiettivo era un altro tipo di cancro difficile da curare.

Gli studi sono accompagnati da avvertenze. Per curare i pazienti, i ricercatori dovrebbero sviluppare un pannello di anticorpi bispecifici adattati sia alle proteine ​​immunitarie di una persona che alle particolari mutazioni genetiche p53 o RAS nel loro tumore. (La leucemia bispecifica dovrebbe anche essere abbinata al cancro a cellule T di un paziente.) Poiché mancano del gambo Y degli anticorpi normali, i diabodies scompaiono più velocemente dal flusso sanguigno, quindi dovrebbero essere infusi continuamente per settimane con una pompa portata dal paziente. "C'è molta strada da fare per molte ragioni", afferma Vogelstein, che descrive il lavoro oggi all'incontro online Advances in Genome Biology and Technology.

Tuttavia, i ricercatori esterni sono entusiasti. Sebbene anche altri gruppi stiano lavorando su anticorpi bispecifici che prendono di mira le proteine ​​del cancro intracellulare, "questo sembra essere uno dei primi agenti diretti al mutante P53, un soppressore tumorale critico", afferma il medico-scienziato David Scheinberg del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, che consulta le aziende biotech che operano in questo settore. (Hopkins ha depositato domande di brevetto relative ai trattamenti.)

E sebbene i ricercatori stiano facendo progressi nello sviluppo di altri farmaci per i tumori RAS, questi farmaci non arruolano il sistema immunitario e probabilmente smetteranno di funzionare entro 1 anno quando i tumori diventeranno resistenti, prevede Weidanz. Gli anticorpi bispecifici, che possono mobilitare un'ampia risposta immunitaria, offrono "il potenziale per una guerra su larga scala che si spera possa vincere il sistema immunitario".

fonte: science