Associazione tra consumo materno di caffeina e metabolismo e antropometria neonatale

Il consumo di caffeina durante la gravidanza è stato un argomento di dibattito in corso. A partire dal 2010, l'American College of Obstetricians and Gynecologists raccomanda alle donne incinte di limitare il consumo di caffeina a meno di 200 mg al giorno. 1 Tuttavia, revisioni sistematiche e meta-analisi hanno riportato che il consumo materno di caffeina, anche a dosi inferiori a 200 mg, è associato a un rischio più elevato di basso peso alla nascita, piccolo per l'età gestazionale (SGA) e limitazione della crescita fetale, 2 , 3 suggerendo che potrebbe non esserci una quantità sicura di caffeina durante la gravidanza. Tuttavia, in 1 meta-analisi, 3 4 studi su 9 hanno riportato risultati nulli o contrari. 4 - 7Queste associazioni incoerenti potrebbero essere state dovute alla dipendenza della maggior parte degli studi su misure auto-riferite dell'assunzione di caffeina. 2 , 3 Il contenuto di caffeina del caffè varia in base al metodo di preparazione e le dimensioni della porzione di bevande contenenti caffeina possono variare tra gli intervistati. 8 Inoltre, alcuni studi sul consumo di caffeina non hanno controllato importanti fattori di confondimento come il fumo. 9 Inoltre, ci sono variazioni nel metabolismo individuale della caffeina, tali che le persone con un metabolismo veloce, quelle con una variante genetica che porta a un metabolismo più rapido della caffeina, possono essere a maggior rischio di esiti avversi della gravidanza, potenzialmente a causa di una maggiore esposizione alla paraxantina, la principale metabolita della caffeina. 10 ,11

A nostra conoscenza, nessuno studio ha esaminato l'associazione tra l'assunzione di caffeina e le misure antropometriche neonatali oltre a peso, lunghezza e circonferenza della testa, e pochi hanno analizzato le concentrazioni plasmatiche della caffeina e dei suoi metaboliti o le variazioni genetiche nel tasso di metabolismo associate alla dimensione neonatale. 4 , 10 , 11 Il nostro scopo era esaminare le associazioni del consumo di caffeina, sulla base sia delle concentrazioni plasmatiche di caffeina e dei suoi metaboliti, sia dell'assunzione di bevande contenenti caffeina auto-riferite, con molteplici misure di antropometria neonatale. Il nostro obiettivo secondario era valutare se l'associazione tra consumo di caffeina e antropometria neonatale potesse essere moderata da variazioni genetiche nel metabolismo della caffeina veloce o lento.

Metodi

L' Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Fetal Growth Studies – Singletons ( NCT00912132 ) è stato progettato per valutare prospetticamente la crescita fetale in una coorte di donne in gravidanza etnicamente diversificata. 12 Donne non fumatrici con gravidanze a basso rischio, indice di massa corporea (BMI; calcolato come peso in chilogrammi diviso per l'altezza in metri quadrati) di 19,0-29,9 e nessuna storia di condizioni croniche pre-gravidanza sono state arruolate in 12 siti clinici statunitensi tra 8 e 13 settimane di gestazione tra il 2009 e il 2013. 12 , 13L'analisi secondaria è stata completata nel 2020. Le donne sono state intervistate e hanno fornito campioni di sangue. La crescita fetale è stata monitorata tramite esami ecografici in 6 visite. Delle 2334 donne arruolate, abbiamo escluso 14 donne trovate non idonee dopo l'arruolamento, 186 con gravidanze che non si sono concluse con un parto vivo o con esiti di nascita sconosciuti e 33 partecipanti prive di informazioni sulle misurazioni della caffeina plasmatica o sul consumo di caffeina auto-riferito, lasciando 2101 donne e loro neonati con consumo di caffeina auto-segnalato per l'analisi. Per le analisi che utilizzano caffeina plasmatica misurata e paraxantina, abbiamo escluso 46 donne aggiuntive che non hanno acconsentito all'uso dei loro campioni di sangue, lasciando 2055 partecipanti. L'approvazione per la ricerca su soggetti umani è stata ottenuta dal NICHD e dai comitati di revisione istituzionali di tutti i siti partecipanti, ei partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto. Questo studio ha seguito il rafforzamento della segnalazione di studi osservazionali in epidemiologia (STROBE ) linee guida per la segnalazione degli studi di coorte.

Misure antropometriche neonatali

Il peso alla nascita è stato estratto dalle cartelle cliniche. Le misure antropometriche neonatali sono state ottenute generalmente entro 1-3 giorni dalla nascita (mediana, 1 giorno; intervallo interquartile, 1-2 giorni) da personale di ricerca formato e accreditato in modo standardizzato. La lunghezza è stata misurata dalla pianta dei piedi alla sommità della testa utilizzando una bilancia elettronica per neonati (SECA 416 Infantometer; SECA). 14 - 16 La circonferenza della testa è stata misurata posizionando un nastro intorno alla testa anteriormente dalla fronte sopra le sopracciglia e posteriormente alla massima sporgenza dell'occipite. 17 , 18 La circonferenza addominale è stata misurata posizionando il metro a nastro sull'addome cefalico dell'ombelico, perpendicolare al lungo asse mediano del tronco.19 - 22 Mid-superiore circonferenza del braccio e metà superiore della coscia circonferenza sono stati misurati sul lato destro del corpo con il nastro tenuto perpendicolare all'asse lungo e al punto medio dell'arto. Tutte le misurazioni sono state effettuate almeno due volte. È stata eseguita una terza misurazione se uno dei valori era superiore a un tasso di errore tecnico prestabilito. 23 - 25Le misurazioni della piega della pelle del fianco addominale, della parte anteriore della coscia, del sottoscapolo e del tricipite sono state prese utilizzando i calibri. Per i risultati della piega cutanea, abbiamo escluso 136 neonati da 1 sito clinico che utilizzava i calibri sbagliati per la misurazione. Abbiamo calcolato la percentuale di massa grassa utilizzando una formula convalidata che combina le proporzioni delle misure antropometriche neonatali [0,39055 (peso dell'esame neonatale, g) + 0,0453 (piega della pelle del fianco, mm) - 0,03237 (lunghezza, cm) + 0,054657]. 17 , 26 Abbiamo esaminato la percentuale di massa grassa come risultato tra i neonati in cui la formula era stata convalidata - quelli partoriti a termine (almeno 37 settimane di gestazione) o con peso alla nascita maggiore o uguale a 2000 g (n = 1791). Piccolo per l'età gestazionale è stato definito come peso alla nascita inferiore al decimo percentile per GA utilizzando il riferimento Duryea.27

Concentrazioni plasmatiche di caffeina e paraxantina

Il sangue è stato raccolto al momento dell'arruolamento, trasformato in plasma e conservato a -80 ° C. Una descrizione dettagliata dell'estrazione e della misurazione della caffeina e della paraxantina è disponibile negli eMethods nel Supplemento . In breve, l'estrazione è stata eseguita mediante un'estrazione ibrida in fase solida e la quantificazione della caffeina è stata eseguita su uno spettrometro di massa (AB Sciex 5500; AB Sciex). Il limite di rilevamento della caffeina attraverso il metodo analitico era 0,55 ng / mL e per la paraxantina era 0,72 ng / mL ei limiti di quantificazione erano rispettivamente 1,85 ng / mL e 2,39 ng / mL. Abbiamo valutato le concentrazioni totali di metilxantina, definite come la somma di caffeina e paraxantina.

Consumo di caffeina auto-riferito

Al momento dell'iscrizione i partecipanti hanno riferito se avevano consumato bevande contenenti caffeina nell'ultima settimana (caffè, tè, soda e bevande energetiche) e quante tazze (8 once) o lattine o bottiglie (12 once o 16 once) consumate al giorno. Meno di 1 porzione (tazza, lattina o bottiglia) è stata codificata come mezza porzione. Utilizzando le linee guida dell'USDA per il contenuto medio di caffeina di ciascuna bevanda, 28 abbiamo convertito le porzioni al giorno in milligrammi al giorno moltiplicando il numero di porzioni per il contenuto medio di caffeina di 8 once di caffè (96 mg), 8 once di tè (48 mg) , 12 once di soda (40 mg) o 12 once di bevanda energetica (108 mg) per creare una variabile di riepilogo. Abbiamo calcolato il consumo totale di caffeina sommando milligrammi al giorno da tutte le fonti di caffeina.

Metabolismo della caffeina e modifica del CYP1A2

I partecipanti sono stati classificati come aventi un metabolismo veloce basato sul loro genotipo di AA e CC e un metabolismo lento basato sul loro genotipo di CA per la variante autosomica a singolo nucleotide (SNV) rs762551 nel gene del citocromo P450 ( CYP1A2 ), che regola il metabolismo della caffeina. 10 , 29 - 31 DNA è stato estratto da buffy coat memorizzato campioni raccolti all'arruolamento e genotipica è stata effettuata utilizzando attrezzature genotipizzazione (Infinium multietnico globale BeadChip microarray Illumina).

Covariate

Le covariate raccolte all'arruolamento includevano età (anni), BMI pre-gravidanza, razza / etnia (bianco non ispanico, nero non ispanico, ispanico o asiatico o isolano del Pacifico), parità (0, 1 o ≥2), sposato o vivente con il partner (sì / no), livello di istruzione (<scuola superiore, scuola superiore o equivalente, qualche diploma di college o associato, laurea, laurea magistrale o superiore), tipo di assicurazione (assistenza privata / gestita o altro) e sesso infantile. Per tutti i risultati eccetto il peso alla nascita, abbiamo aggiustato il numero di giorni trascorsi tra il parto e l'esame neonatale.

Analisi statistica

Sono state condotte analisi descrittive utilizzando χ 2 per variabili categoriali e test t per variabili continue per valutare le differenze demografiche tra i quartili di concentrazione di caffeina. Le statistiche di correlazione di Pearson sono state utilizzate per confrontare la caffeina plasmatica e la paraxantina con il consumo auto-riferito. Le concentrazioni di caffeina e paraxantina rappresentavano valori osservati dalla macchina e sono state analizzate come quartili (Q1, Q2, Q3 e Q4) ed esposizioni continue. Le misure continue sono state trasformate in logaritmo, a causa dell'asimmetria, e standardizzate dopo aver aggiunto un valore positivo appropriato (ad esempio, ln (caffeina +3)) a causa dei valori negativi prodotti durante la fase di misurazione. Non abbiamo sostituito 0 con valori negativi per ridurre al minimo la distorsione associata al vincolo di un'esposizione a un limite inferiore.32 , 33

Utilizzando modelli lineari generalizzati regolati, abbiamo testato le associazioni tra i quartili e le misure continue delle concentrazioni di caffeina e paraxantina e la loro somma relativa a ciascun esito neonatale. Per valutare la non linearità delle associazioni per esposizioni continue, abbiamo modellato esposizioni trasformate in logaritmi come spline cubiche ristrette con 5 nodi. I coefficienti β di questi modelli rappresentano la variazione della misura antropometrica neonatale per variazione della DS nell'esposizione. Abbiamo valutato il rischio di SGA utilizzando modelli di regressione log-lineare aggiustati.

Sulla base della distribuzione del consumo di caffeina auto-riferito, abbiamo classificato i partecipanti come non consumando caffeina, consumando 1-50 mg al giorno o consumando più di 50 mg al giorno, adattando i modelli per testare le associazioni tra il consumo di bevande caffeinate del primo trimestre auto-riferito e misure antropometriche neonatali. Per garantire che i risultati non fossero influenzati dalle donne che hanno consumato più di 2 tazze al giorno (> 200 mg), abbiamo eseguito 2 analisi di sensibilità: in primo luogo, abbiamo rimosso gli individui con il consumo più elevato (> 200 mg / d) dalle analisi ( n = 16), e in secondo luogo, abbiamo diviso il gruppo che ha consumato più di 50 mg al giorno in 51-100 mg al giorno (n = 329) e più di 100 mg al giorno (n = 148). differenze etniche nella crescita fetale dalla coorte NICHD, 13in modelli separati, abbiamo testato le interazioni tra razza / etnia e tutte le misurazioni della caffeina per ciascun risultato.

Per testare la potenziale moderazione del genotipo CYP1A2 del metabolismo della caffeina sulle associazioni tra consumo di caffeina e antropometria neonatale, abbiamo codificato i termini di interazione a 2 vie per tutte le esposizioni alla caffeina e la velocità del metabolismo della caffeina. Tutti i modelli di interazione sono stati aggiustati per i componenti principali genetici generati dall'analisi di scala multidimensionale per tenere conto della struttura della popolazione. In considerazione delle differenze di frequenza degli alleli tra i gruppi razziali / etnici, abbiamo stratificato i modelli per razza / etnia per evitare distorsioni di stratificazione della popolazione nelle stime degli effetti. Le analisi del metabolismo della caffeina includevano solo donne con informazioni genetiche per determinare il genotipo del gene CYP1A2 (n = 1516).

I modelli finali non sono stati aggiustati per le concentrazioni plasmatiche di cotinina perché non era significativamente associata alle misurazioni della caffeina e non ha modificato i risultati. I risultati sono stati considerati statisticamente significativi a P  <.05 nei test a 2 code. Tutte le analisi sono state condotte nella versione SAS 9.4 (SAS Institute Inc).

Risultati

Un totale di 2055 partecipanti aveva un'età media (DS) di 28,3 (5,5) anni, un indice di massa corporea medio (DS) di 23,6 (3,0) e 580 (28,2%) erano ispanici, 562 (27,4%) erano bianchi, 518 (25,2%) erano neri e 395 (19,2%) erano asiatici / isolani del Pacifico. Il parto è avvenuto a una media (DS) di 39,2 (1,7) settimane di gestazione. Non c'erano tendenze chiare nelle caratteristiche demografiche tra i quartili, sebbene le donne nel quartile più alto (Q4) rispetto al quartile più basso (Q1) fossero più anziane (età media [DS]: Q4, 29,5 [5,3] anni vs Q1, 27,5 [5,3] anni ; P  <0,001) e più probabilità di essere bianco non ispanico (n. [%]: Q4, 197 [38,4] vs Q1, 94 [18,3]; P  <0,001), parous (n. [%] ≥ 2: Q4, 119 [23,2] vs Q1, 54 [10,5]; P  <0,001) e sposati (No. [%]: Q4, 431 [84,2] vs Q1 360 [70,2]; P <.001) ( Tabella 1 ). Le concentrazioni plasmatiche di caffeina e paraxantina erano correlate all'84% e rilevabili per il 93% e l'89% della coorte, con una mediana di 157 ng / mL (intervallo interquartile, 28,3-157,2 ng / mL) e 72 ng / mL (intervallo interquartile, 14,8- 72,4 ng / mL), rispettivamente. I coefficienti di correlazione di Pearson per il consumo di caffeina auto-riferito e la caffeina e la paraxantina misurate erano r  = 0,33 er = 0,39, rispettivamente. Quasi la metà (873 su 2055 [41,6%]) delle donne ha riferito di non consumare bevande contenenti caffeina nel primo trimestre, mentre 751 donne su 2055 (35,7%) hanno riferito di aver bevuto almeno 50 mg (circa mezza tazza di caffè al giorno o meno) e 477 donne su 2055 (22,7%) hanno riferito di bere più di 50 mg al giorno (il 15,7% ha bevuto 51-100 mg / die; il 6,3% ha bevuto 101-200 mg / die; lo 0,7% ha bevuto> 200 mg / die).

Concentrazioni plasmatiche di caffeina e paraxantina

Le misure antropometriche neonatali sono state associate negativamente a quartili di concentrazioni di caffeina e paraxantina con tendenze lineari significative osservate per peso alla nascita, lunghezza, circonferenza della testa e circonferenza della metà della parte superiore del braccio ( P  <.05 per trend) ( Tabella 2 ). Per quanto riguarda la caffeina, le donne nel quartile più alto rispetto a quello più basso avevano bambini con peso alla nascita inferiore (β = −84,3 g; IC 95%, da −145,9 a −22,6 g; P  = 0,04 per trend), lunghezza inferiore (β = −0,44 cm ; IC 95%, da −0,78 a −0,12 cm; P  = 0,04 per trend) e circonferenza della testa più piccola (β = −0,28 cm; IC 95%, da −0,47 a −0,09 cm; P  <0,001 per trend), circonferenza della metà superiore del braccio (β = −0,25 cm; IC 95%, da −0,41 a −0,09 cm: P = .02 per il trend) e la circonferenza della metà superiore della coscia (β = −0,29 cm; IC 95%, da −0,58 a −0,04 cm; P  = 0,07 per il trend). Associazioni negative simili sono state osservate per il quartile più alto rispetto a quello più basso di paraxantina, con una riduzione di 83,7 g del peso alla nascita (IC 95%, da −144,9 a −22,5 g; P  = 0,01), lunghezza minore (β = −0,45 cm; 95% CI, da −0,77 a −0,12 cm; P  = 0,01) e testa più piccola (β = −0,47 cm; 95% CI, da −0,47 a −0,09 cm; P  = 0,003), braccio (β = -0,23 cm; 95% CI, da −0,39 a −0,07 cm; P  <0,001) e circonferenza della coscia (β = −0,31 cm; 95% CI, da −0,57 a −0,05 cm; P = .02). Inoltre, i terzi quartili delle concentrazioni di paraxantina erano associati a una lunghezza inferiore (β = −0,38 cm; IC 95%, da −0,70 a −0,06 cm; P  = 0,02) e a una circonferenza della testa più piccola (β = −0,34 cm; 95% CI, da −0,53 a −0,16; P  <0,001) e la circonferenza della parte medio-superiore del braccio (β = −0,19; IC 95%, da −0,35 a −0,03 cm; P  = 0,02) rispetto al primo quartile. Risultati simili sono stati osservati durante la valutazione dei quartili per la somma, con peso alla nascita inferiore (β = −74,4 g; IC 95%, da −136,0 a −12,8 g; P  = 0,02), lunghezza minore (β = −0,46 cm; 95% CI, da −0,79 a −0,13 cm; P  = 0,01) e testa più piccola (β = −0,29 cm; IC 95%, da −0,48 a −0,10 cm; P  = 0,003), braccio (β = −0,25 cm; 95% CI, da −0,41 a −0,09 cm;P  = 03) e la circonferenza della coscia (β = −0,28 cm; 95% CI, da −0,54 a −0,02 cm; P  = .04) (eTable 1 nel Supplemento ).

I nostri risultati per le misure continue erano coerenti con quelli delle misure del quartile, senza evidenza di non linearità. Per ogni incremento della DS nel logaritmo della caffeina, c'è stata una diminuzione del peso alla nascita (β = −26,3 g; IC 95%, da −47,4 a −5,0 g; P  = 0,004), lunghezza (β = −0,14 cm; 95% CI, da −0,26 a −0,03 cm; P  = 0,02) e testa più piccola (β = −0,09 cm; IC 95%, da −0,16 a −0,02 cm; P  = 0,01) e circonferenza del braccio (β = −0,06 cm; 95% CI, da −0,12 a −0,01 cm; P  = 0,04). Per log paraxantina, c'è stata una diminuzione del peso alla nascita (β = −24,5 g; 95% CI, da −45,5 a −3,4 g; P  = 0,01), lunghezza (β = −0,18 cm; 95% CI, da −0,29 a −0,06 cm; P  = 0,003) e testa più piccola (β = −0,13 cm; 95% CI, da −0,20 a −0,06 cm;P  <0,001), braccio (β = −0,08 cm; 95% CI, da −0,13 a −0,02 cm; P  = 0,01) e circonferenza della coscia (β = −0,10 cm; 95% CI, da −0,19 a −0,01 cm; P  = 0,04). Per ogni incremento di DS nel logaritmo della somma, c'è stata una diminuzione del peso alla nascita (β = −25,9 g; 95% CI, da −47,1 a −4,8 g; P  = 0,004), lunghezza (β = −0,18 cm ; 95% CI, da −0,30 a −0,06 cm; P  = 0,003) e testa più piccola (β = −0,13 cm; 95% CI, da −0,20 a −0,06 cm; P  <0,001), braccio (β = - 0,08 cm; 95% CI, da −0,14 a −0,02 cm; P  = 0,01) e circonferenza della coscia (β = −0,10 cm; 95% CI, da −0,19 a −0,01 cm; P  = 0,04) ( Tabella 3). Il rischio di SGA era elevato nel quarto quartile di caffeina (rischio relativo aggiustato = 1,26; 95% CI, 0,83-1,91) e paraxantina (rischio relativo aggiustato = 1,31; 95% CI, 0,85-2,00) ( Tabella 4 ). Non c'erano interazioni significative tra la razza e qualsiasi misura del consumo di caffeina (tabella 2 nel supplemento ).

Consumo auto-riferito

Caffè e soda erano le principali fonti di consumo di caffeina, con il 35% dei partecipanti (736 su 2101) che consumavano caffè e il 41% (870 su 2101) che consumavano soda. Le analisi sono state condotte sulla base dei rapporti alla visita di iscrizione, ma l'assunzione di bevande contenenti caffeina è stata segnalata durante le visite ed è rimasta costante per il 98% delle donne nel secondo e terzo trimestre. Rispetto alle donne che non hanno segnalato l'assunzione di bevande contenenti caffeina, le donne che hanno riferito di aver bevuto almeno 50 mg al giorno avevano neonati con pieghe della pelle sottoscapolare più piccole (β = −0,14 mm; IC 95%, da −0,27 a −0,01 mm )e le donne che hanno riferito di aver bevuto più di 50 mg al giorno avevano neonati con peso alla nascita inferiore (β = −66 g; IC 95%, da −121 a −10 g) e circonferenza del braccio medio-superiore più piccola (β = −0,17 cm; 95 % CI, da −0,31 a −0,02 cm), circonferenza metà coscia (β = −0,32 cm; 95% CI, da −0,55 a −0,09 cm) e piega cutanea anteriore della coscia (β = −0,24 mm; da −0,47 a −0,01 mm) ( Tabella 5 ). I risultati sono stati robusti nell'analisi di sensibilità.

Metabolismo della caffeina

Nel testare le interazioni tra il tasso di metabolismo e i quartili di caffeina o paraxantina, non ci sono state interazioni significative per nessuna misura antropometrica neonatale che indicava che l'associazione tra le concentrazioni di caffeina e l'antropometria neonatale non variava in base alla velocità del metabolismo della caffeina. I risultati erano coerenti per le misure auto-riferite.

Discussione

In questo studio di coorte su donne in gravidanza con basso consumo di caffeina, anche piccoli aumenti delle concentrazioni plasmatiche di caffeina e del suo principale metabolita paraxantina, sono stati associati a un peso alla nascita inferiore, scoprendo che le dimensioni più piccole si manifestavano con una lunghezza inferiore e circonferenze della testa, del braccio e della coscia più piccole. alla nascita. Le diminuzioni delle misure ossee e muscolari, ma non le pieghe della pelle e la massa grassa, possono indicare una diminuzione del tessuto magro all'aumentare del consumo di caffeina. I risultati erano coerenti con il consumo di caffeina auto-riferito, in cui il consumo di almeno 50 mg (circa mezza tazza di caffè) al giorno era associato a un peso alla nascita inferiore e misurazioni antropometriche neonatali minori, anche escludendo gli individui che consumavano quantità maggiori (> 200 mg).

I nostri risultati sulla riduzione del peso alla nascita e della lunghezza associata sia alle concentrazioni plasmatiche di caffeina e paraxantina che all'assunzione di bevande contenenti caffeina sono coerenti con le meta-analisi che hanno riportato un'associazione dose-risposta tra il consumo materno di caffeina auto-riferito e il rischio di basso peso alla nascita, SGA e restrizione della crescita fetale, 2 , 3 , 34sebbene le associazioni con la caffeina misurata non siano state stabilite in precedenza. Le statistiche raggruppate in queste analisi hanno dimostrato un rischio graduale di basso peso alla nascita che aumenta con ogni tazza di caffè in più (100 mg) consumata al giorno, suggerendo che anche basse quantità di consumo di caffeina durante la gravidanza sono associate a dimensioni inferiori alla nascita della prole. Allo stesso modo, non abbiamo osservato alcun effetto soglia per il consumo di caffeina, come dimostrato dalle associazioni tra biomarcatori della caffeina e misurazioni antropometriche, e la scoperta che anche un basso consumo di bevande contenenti caffeina era associato a meno tessuto magro, il che potrebbe avere implicazioni a lungo termine per il rischio cardiometabolico. 35A nostra conoscenza, pochi studi hanno esplorato il consumo di caffeina in associazione a misure antropometriche neonatali oltre il peso e la lunghezza alla nascita. 10 , 36 , 37 I nostri risultati sono coerenti con 2 studi che hanno esplorato ulteriormente la circonferenza della testa, 10 , 36 sebbene il nostro campione fosse più grande, e le nostre misurazioni dettagliate hanno caratterizzato specificamente i cambiamenti nel tessuto magro e grasso. Inoltre, abbiamo osservato queste associazioni in una coorte di donne in gravidanza con un basso consumo medio di caffeina (36 mg / d). I nostri risultati sono in contrasto con le associazioni nulle con peso, lunghezza e circonferenza della testa del neonato osservate in un altro studio condotto in un campione a basso consumo, 37 tuttavia, quello studio includeva solo 100 donne, forse prive del potere di rilevare un'associazione.

Altri studi che valutano l'assunzione di bevande contenenti caffeina invece delle concentrazioni misurate di caffeina e paraxantina hanno suggerito un aumento del rischio di esiti negativi della crescita come SGA e restrizione della crescita fetale solo dopo il consumo di 200-300 mg al giorno. 4 , 38Coerentemente con questo risultato, abbiamo osservato un rischio più elevato di SGA nel quarto quartile delle concentrazioni misurate di caffeina e paraxantina, sebbene i risultati non fossero significativi, probabilmente a causa del basso consumo complessivo nel campione. Tuttavia, SGA è un estremo del peso alla nascita e non descrive cambiamenti incrementali che possono segnalare un'associazione negativa tra caffeina e dimensioni neonatali. Durante la valutazione continua dei risultati, uno studio del 2018 ha rilevato diminuzioni lineari del peso alla nascita, della lunghezza e della circonferenza della testa con l'aumento del consumo di caffeina auto-riferito, come osservato nel nostro studio. 36Non siamo stati in grado di calcolare direttamente le concentrazioni plasmatiche di caffeina o paraxantina in base alla quantità di caffeina consumata. Tuttavia, si stima che tra le donne incinte nel primo trimestre, il consumo di 55 mg di caffeina si traduca in una concentrazione media di caffeina nel sangue di 1859 ng / ml un'ora dopo il consumo. 39 Nel contesto del nostro studio, confrontando il quarto con i primi quartili di caffeina, un aumento di 630 ng / mL della concentrazione di caffeina si è tradotto in una riduzione di 84 g nel peso alla nascita e in una diminuzione di 0,44 cm in lunghezza. Pertanto, i nostri risultati indicano che anche piccoli aumenti del consumo di caffeina nel primo trimestre possono tradursi in riduzioni delle misure antropometriche neonatali e i nostri risultati sono stati robusti in più analisi.

Le implicazioni a lungo termine dei nostri risultati non sono chiare, considerando le stime relativamente piccole che abbiamo osservato. Il metabolismo della caffeina rallenta durante la gravidanza. 39 Poiché il feto è privo degli enzimi CYP1A2 per il metabolismo, la caffeina e la paraxantina si accumulano nei tessuti fetali. 40 caffeina è ipotizzato di modificare la crescita fetale attraverso interruzione dei processi neuroendocrini che causa uteroplacentare vasocostrizione, sviluppo degli organi ostacolare, e permanentemente alterare la risposta allo stress. 40 A lungo termine, queste interruzioni possono esporre la prole a un rischio maggiore di rapido aumento di peso dopo la nascita, obesità infantile e malattie croniche. 41 , 42Anche un basso apporto materno di caffeina (> 50 mg / d) è associato a un rischio maggiore di crescita eccessiva nell'infanzia e sovrappeso nella prima infanzia e deposizione di grasso alterata che può mettere i figli di consumatori di caffeina a maggior rischio di malattia cardiometabolica successiva. 41 , 43

Sebbene le prove supportino un'elevata variazione interindividuale nel tasso di metabolismo della caffeina, 10 , 11 , 44 non abbiamo osservato un effetto modificante del metabolismo della caffeina. Tuttavia, questo risultato nullo può, in parte, essere dovuto al basso livello di consumo nel nostro campione. Ad oggi, solo 1 studio ha esaminato i genotipi del metabolismo della caffeina nel contesto della gravidanza, trovando che le differenze nelle associazioni tra caffeina e antropometria neonatale differivano solo per il tasso di metabolismo tra i gruppi ad alto consumo (≥300 mg / d). 10Inoltre, il nostro campione era etnico / razziale diverso, il che richiedeva un'ulteriore stratificazione per razza, limitando la capacità di rilevare un piccolo effetto. Sebbene abbiamo utilizzato un SNV convalidato per definire il metabolismo veloce e lento, ci sono probabilmente più geni coinvolti nel metabolismo della caffeina e, in un campione a basso consumo, un singolo SNV potrebbe non essere un indicatore sensibile del metabolismo da solo.

Riferimenti

1. Comitato ACOG. Parere n. 462 del Comitato ACOG: consumo moderato di caffeina durante la gravidanza.   Obstet Gynecol . 2010; 116 (2 Pt 1): 467-468.PubMedGoogle Scholar

2. Rhee J, Kim R, Kim Y, et al. Consumo materno di caffeina durante la gravidanza e rischio di basso peso alla nascita: una meta-analisi dose-risposta di studi osservazionali.   PLoS One . 2015; 10 (7): e0132334. doi: 10.1371 / journal.pone.0132334 PubMedGoogle Scholar

3. Chen LW, Wu Y, Neelakantan N, Chong MF-F, Pan A, van Dam RM. L'assunzione materna di caffeina durante la gravidanza è associata al rischio di basso peso alla nascita: una revisione sistematica e una meta-analisi dose-risposta.   BMC Med . 2014; 12 (1): 174. doi: 10.1186 / s12916-014-0174-6 PubMedGoogle ScholarCrossref

4.Gruppo C; Gruppo di studio CARE. Assunzione materna di caffeina durante la gravidanza e rischio di restrizione della crescita fetale: un ampio studio osservazionale prospettico.   BMJ . 2008; 337: a2332. doi: 10.1136 / bmj.a2332 PubMedGoogle ScholarCrossref

5.Bakker R, Steegers EA, Obradov A, Raat H, Hofman A, Jaddoe VW. Assunzione materna di caffeina da caffè e tè, crescita fetale e rischi di esiti avversi alla nascita: lo studio Generation R.   Am J Clin Nutr . 2010; 91 (6): 1691-1698. doi: 10.3945 / ajcn.2009.28792 PubMedGoogle ScholarCrossref

6. Grosso LM, Rosenberg KD, Belanger K, Saftlas AF, Leaderer B, Bracken MB. Assunzione di caffeina materna e ritardo della crescita intrauterina.   Epidemiologia . 2001; 12 (4): 447-455. doi: 10.1097 / 00001648-200107000-00015 PubMedGoogle ScholarCrossref

7. Bracken MB, Triche EW, Belanger K, Hellenbrand K, Leaderer BP. Associazione del consumo materno di caffeina con diminuzioni della crescita fetale.   Am J Epidemiol . 2003; 157 (5): 456-466. doi: 10.1093 / aje / kwf220 PubMedGoogle ScholarCrossref

8. Poole R, Ewings S, Parkes J, Fallowfield JA, Roderick P. Errata classificazione dei dati sul consumo di caffè e sviluppo di una misura di unità di caffè standardizzata.   BMJ Nutr Prec Salute . 2019; 2 (1): 11-19. doi: 10.1136 / bmjnph-2018-000013 PubMedGoogle ScholarCrossref

9. de Medeiros TS Jr, Bernardi JR, de Brito ML, Bosa VL, Goldani MZ, da Silva CH. Assunzione di caffeina durante la gravidanza in diversi ambienti intrauterini e sua associazione con misurazioni antropometriche del neonato a 3 e 6 mesi di età.   Matern Child Health J . 2017; 21 (6): 1297-1307. doi: 10.1007 / s10995-016-2230-7 PubMedGoogle ScholarCrossref

10. Sasaki S, Limpar M, Sata F, Kobayashi S, Kishi R. L'interazione tra l'assunzione materna di caffeina durante la gravidanza e il polimorfismo CYP1A2 C164A influisce sulla dimensione della nascita del neonato nello studio di Hokkaido.   Pediatr Res . 2017; 82 (1): 19-28. doi: 10.1038 / pr.2017.70 PubMedGoogle ScholarCrossref

11. Grosso LM, Triche EW, Belanger K, Benowitz NL, Holford TR, Bracken MB. Metaboliti della caffeina nel sangue del cordone ombelicale, attività del citocromo P-450 1A2 e restrizione della crescita intrauterina.   Am J Epidemiol . 2006; 163 (11): 1035-1041. doi: 10.1093 / aje / kwj125 PubMedGoogle ScholarCrossref

12. Grewal J, Grantz KL, Zhang C, et al. Profilo di coorte: NICHD Fetal Growth Studies-Singletons and Twins.   Int J Epidemiol . 2018; 47 (1): 25-25l. doi: 10.1093 / ije / dyx161 PubMedGoogle ScholarCrossref

13. Buck Louis GM, Grewal J, Albert PS, et al. Standard razziali / etnici per la crescita fetale: i NICHD Fetal Growth Studies.   Am J Obstet Gynecol . 2015; 213 (4): 449.e1-449.e41. doi: 10.1016 / j.ajog.2015.08.032 PubMedGoogle ScholarCrossref

14. Doull IJ, McCaughey ES, Bailey BJ, Betts PR. Affidabilità della misurazione della lunghezza del neonato.   Arch Dis Child . 1995; 72 (6): 520-521. doi: 10.1136 / adc.72.6.520 PubMedGoogle ScholarCrossref

15. Shinwell ES, Shlomo M. La lunghezza misurata dei neonati a termine normale cambia nei primi due giorni di vita.   J Pediatr Endocrinol Metab . 2003; 16 (4): 537-540. doi: 10.1515 / JPEM.2003.16.4.537 PubMedGoogle ScholarCrossref

16. Pereira-Da-Silva L, Bergmans KI, van Kerkhoven LA, Leal F, Virella D, Videira-Amaral JM. Ridurre il disagio durante la misurazione della lunghezza corona-tallone nei neonati.   Acta Paediatr . 2006; 95 (6): 742-746. doi: 10.1080 / 08035250500516623 PubMedGoogle ScholarCrossref

17. Catalano PM, Thomas AJ, Avallone DA, Amini SB. Stima antropometrica della composizione corporea neonatale.   Am J Obstet Gynecol . 1995; 173 (4): 1176-1181. doi: 10.1016 / 0002-9378 (95) 91348-3 PubMedGoogle ScholarCrossref

18. Indagine sull'esame nazionale di salute e nutrizione. Manuale delle procedure antropometriche. Pubblicato a gennaio 2007. Accesso 23 febbraio 2021. https://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes_07_08/manual_an.pdf

19. Williams AM, Brain JL. La normale posizione dell'ombelico nel neonato: un aiuto per migliorare il risultato estetico negli esomphalos major.   J Pediatr Surg . 2001; 36 (7): 1045-1046. doi: 10.1053 / jpsu.2001.24737 PubMedGoogle ScholarCrossref

20. Stetzer BP, Thomas A, Amini SB, Catalano PM. Misurazioni antropometriche neonatali per prevedere il peso alla nascita mediante ultrasuoni.   J Perinatol . 2002; 22 (5): 397-402. doi: 10.1038 / sj.jp.7210754 PubMedGoogle ScholarCrossref

21. Fok TF, Hon KL, Wong E, et al; Gruppo di lavoro sulle misurazioni neonatali di Hong Kong. Antropometria del tronco di neonati cinesi di Hong Kong.   All'inizio Hum Dev . 2005; 81 (9): 781-790. doi: 10.1016 / j.earlhumdev.2005.06.002 PubMedGoogle ScholarCrossref

22. Rodríguez G, Samper MP, Ventura P, Pérez-González JM. Grafici specifici per sesso per la circonferenza addominale nei neonati caucasici a termine e a breve termine.   J Med Perinat . 2008; 36 (6): 527-530. doi: 10.1515 / JPM.2008.077 PubMedGoogle ScholarCrossref

23. de Onis M, Onyango AW, Van den Broeck J, Chumlea WC, Martorell R. Protocolli di misurazione e standardizzazione per l'antropometria utilizzati nella costruzione di un nuovo riferimento di crescita internazionale.   Il cibo Nutr Bull . 2004; 25 (1) (suppl): S27-S36. doi: 10.1177 / 15648265040251S105 PubMedGoogle ScholarCrossref

24. Johnson TS, Engstrom JL, Gelhar DK. Affidabilità intra- e interesaminatore delle misurazioni antropometriche dei neonati a termine.   J Pediatr Gastroenterol Nutr . 1997; 24 (5): 497-505. doi: 10.1097 / 00005176-199705000-00001 PubMedGoogle ScholarCrossref

25. Ulijaszek SJ, Kerr DA. Errore di misurazione antropometrica e valutazione dello stato nutrizionale.   Br J Nutr . 1999; 82 (3): 165-177. doi: 10.1017 / S0007114599001348 PubMedGoogle ScholarCrossref

26. Catalano PM, Mele L, Landon MB, et al; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Rete di unità di medicina materno-fetale. Aumento di peso inadeguato nelle donne incinte in sovrappeso e obese: qual è l'effetto sulla crescita fetale?   Am J Obstet Gynecol . 2014; 211 (2): 137.e1-137.e7. doi: 10.1016 / j.ajog.2014.02.004 PubMedGoogle ScholarCrossref

27. Duryea EL, Hawkins JS, McIntire DD, Casey BM, Leveno KJ. Un riferimento rivisto del peso alla nascita per gli Stati Uniti.   Obstet Gynecol . 2014; 124 (1): 16-22. doi: 10.1097 / AOG.0000000000000345 PubMedGoogle ScholarCrossref

28. US Department of Agriculture ARS. FoodData Central. Pubblicato nel 2019. Accesso 29 febbraio 2020. https://fdc.nal.usda.gov/

29. Ghotbi R, Christensen M, Roh HK, Ingelman-Sundberg M, Aklillu E, Bertilsson L. Confronto tra polimorfismi genetici del CYP1A2, attività enzimatica e relazione genotipo-fenotipo in svedesi e coreani.   Eur J Clin Pharmacol . 2007; 63 (6): 537-546. doi: 10.1007 / s00228-007-0288-2 PubMedGoogle ScholarCrossref

30. Han XM, Ouyang DS, Chen XP, et al. L'inducibilità del CYP1A2 da parte dell'omeprazolo in vivo è correlata al polimorfismo genetico del CYP1A2.   Br J Clin Pharmacol . 2002; 54 (5): 540-543. doi: 10.1046 / j.1365-2125.2002.01686.x PubMedGoogle ScholarCrossref

31. Sachse C, Brockmöller J, Bauer S, Roots I. Significato funzionale di un polimorfismo C → A nell'introne 1 del gene CYP1A2 del citocromo P450 testato con caffeina.   Br J Clin Pharmacol . 1999; 47 (4): 445-449. doi:&nbs