Trombocitopenia dopo il vaccino Covid: cause e terapie

I vaccini contro la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sono la contromisura più importante per combattere la pandemia di coronavirus 2019 (Covid-19). Da dicembre 2020 a marzo 2021, l'Agenzia europea per i medicinali ha approvato quattro vaccini sulla base di studi randomizzati, in cieco e controllati: due vaccini a base di RNA messaggero - BNT162b2 (Pfizer – BioNTech) e mRNA-1273 (Moderna) - che codificano il picco antigene proteico di SARS-CoV-2, incapsulato in nanoparticelle lipidiche; ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca), un vettore adenovirale di scimpanzé ricombinante che codifica per la glicoproteina spike di SARS-CoV-2; e Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson / Janssen), un vettore di adenovirus ricombinante di tipo 26 codificante per la glicoproteina spike SARS-CoV-2.

Al 7 aprile 2021, nell'Unione Europea erano state somministrate più di 82 milioni di dosi di vaccino; in Germania, circa un quarto dei destinatari del vaccino aveva ricevuto il vaccino ChAdOx1 nCov-19. 1 A partire dalla fine di febbraio 2021, sono stati osservati diversi casi di eventi trombotici insoliti in combinazione con trombocitopenia in pazienti dopo la vaccinazione con ChAdOx1 nCov-19.

Caso esaminato

Un'operatrice sanitaria di 49 anni precedentemente sano ha ricevuto la sua prima dose di ChAdOx1 nCov-19 a metà febbraio 2021 (giorno 0). Nei giorni successivi, ha riferito di avere sintomi minori (affaticamento, mialgia e mal di testa). A partire dal quinto giorno, ha riferito di avere brividi, febbre, nausea e disturbi epigastrici; è stata ricoverata in un ospedale locale il giorno 10.

Tabella 1.Caratteristiche di laboratorio del paziente.

I risultati di laboratorio sono mostrati nella Tabella 1 . La conta piastrinica era di 18.000 per millimetro cubo e il livello di d- timer era di 35 mg per litro (valore di riferimento, <0,5). I risultati di altri esami del sangue erano normali tranne che per i livelli di γ-glutamiltransferasi e proteina C-reattiva, che erano elevati. Il test SARS-CoV-2 trascrittasi inversa-reazione a catena della polimerasi di un tampone nasofaringeo è risultato negativo.

La tomografia computerizzata (TC) ha mostrato trombosi della vena porta ed emboli polmonari periferici. Il paziente ha ricevuto un concentrato piastrinico ed è stato trasferito in un ospedale terziario. All'arrivo, aveva disturbi epigastrici e nausea, ma per il resto era in buone condizioni (pressione sanguigna, 125/88 mm Hg; frequenza cardiaca, 65 battiti al minuto; temperatura, 36,5 ° C). L'esame obiettivo non è stato degno di nota, ad eccezione del dolore epigastrico moderato alla palpazione. Ha ricevuto antibiotici per via endovenosa, analgesia e una dose di 4000 unità di eparina a basso peso molecolare (enoxaparina), somministrata per via sottocutanea.

Il giorno successivo, la conta piastrinica e il livello di fibrinogeno sono rimasti bassi e il d-I livelli di timer e aminotransferasi sono aumentati. Il dolore addominale è peggiorato e le immagini TC ripetute hanno mostrato una progressione della trombosi della vena porta fino a includere le vene spleniche e mesenteriche superiori; inoltre, sono stati visualizzati piccoli trombi nell'aorta infrarenale e in entrambe le arterie iliache. Eparina non frazionata per via endovenosa a basso dosaggio (500 UI all'ora) è stata iniziata, ma è stata interrotta poco dopo a causa di un'improvvisa comparsa di tachicardia e preoccupazione per sanguinamento gastrointestinale. Il livello di lattato era di 3,7 mmol per litro e il paziente è stato trasferito all'unità di terapia intensiva. La ripetizione delle immagini TC ha rivelato un sanguinamento gastrointestinale diffuso con ridotta perfusione della parete intestinale e del pancreas da trombosi della vena splancnica, insieme all'ascite. Ha ricevuto trasfusioni di globuli rossi e piastrine, concentrati di complesso protrombinico,

Serie di casi

Tavolo 2.Riepilogo clinico e di laboratorio di 11 pazienti con informazioni cliniche disponibili.

Entro il 15 marzo 2021, è stato riscontrato che altri 10 pazienti per i quali erano disponibili dati clinici avevano una o più complicanze trombotiche che iniziavano da 5 a 16 giorni dopo la vaccinazione con ChAdOx1 nCov-19. Le caratteristiche di tutti gli 11 pazienti (incluso il caso indice) sono presentate nella Tabella 2. Gli eventi trombotici includevano trombosi venosa cerebrale (in 9 pazienti), trombosi della vena splancnica (in 3 pazienti), embolia polmonare (in 3 pazienti) e altri tipi di trombi (in 4 pazienti); 5 pazienti su 10 hanno avuto più di un evento trombotico. Incluso in questa analisi è un paziente (Paziente 11) che presentava emorragia cerebrale fatale. I risultati dell'analisi neuropatologica cerebrale erano in sospeso al momento di questo rapporto e la trombosi venosa cerebrale non era stata esclusa; il siero post-mortem era disponibile per testare gli anticorpi attivanti le piastrine.

Tra questi pazienti, l'età media era di 36 anni (range da 22 a 49); 9 di 11 erano donne. Tutti i pazienti presentavano trombocitopenia concomitante (nadir mediano della conta piastrinica, circa 20.000 per millimetro cubo; intervallo da 9000 a 107.000). Un paziente aveva preesistente malattia di von Willebrand, anticorpi anticardiolipina e fattore V Leiden. Nessuno dei pazienti aveva ricevuto eparina prima della comparsa dei sintomi o della diagnosi di trombosi. Data la sorprendente somiglianza clinica di questo disturbo con la trombocitopenia autoimmune indotta da eparina (una malattia trombocitopenica protrombotica che può essere innescata dall'eparina e da alcuni altri anioni e che presenta proprietà di attivazione delle piastrine indipendenti dall'eparina), il siero ottenuto da 4 degli 11 pazienti è stato inviato per la ricerca immediata di anticorpi attivatori delle piastrine diretti contro il fattore piastrinico 4 (PF4) -eparina. Dopo aver caratterizzato gli anticorpi nel siero ottenuti dai pazienti da 1 a 4, abbiamo successivamente ottenuto il siero da 5 dei 7 pazienti rimanenti. Inoltre, il nostro laboratorio di riferimento ha ricevuto ulteriori campioni di siero da pazienti sospettati di avere una trombocitopenia protrombotica correlata alla vaccinazione ChAdOx1 nCov-19. (Al momento della redazione di questo rapporto non erano disponibili informazioni cliniche dettagliate su questi pazienti.) il nostro laboratorio di riferimento ha ricevuto ulteriori campioni di siero da pazienti sospettati di avere trombocitopenia protrombotica correlata alla vaccinazione con ChAdOx1 nCov-19. (Al momento della redazione di questo rapporto non erano disponibili informazioni cliniche dettagliate su questi pazienti.) il nostro laboratorio di riferimento ha ricevuto ulteriori campioni di siero da pazienti sospettati di avere trombocitopenia protrombotica correlata alla vaccinazione con ChAdOx1 nCov-19. (Al momento della redazione di questo rapporto non erano disponibili informazioni cliniche dettagliate su questi pazienti.)

Metodi

Abbiamo purificato le piastrine da sangue intero (ottenuto da volontari sani) che era stato sottoposto ad anticoagulazione con soluzione di adenina citrato destrosio A. Nessuno dei volontari aveva assunto farmaci antipiastrinici o era stato vaccinato nei 10 giorni precedenti. Abbiamo preparato piastrine utilizzando metodi che sono stati descritti in precedenza. 2,3In un sottogruppo di esperimenti, le piastrine sono state preincubate in tampone con ChAdOx1 nCov-19 (diluizione 1: 2000) e lavate prima dell'uso. Le piastrine lavate (75 microlitri) sono state incubate con uno dei due tamponi, un'eparina a basso peso molecolare (reviparina [Abbott]) o PF4 (Chromatec) in presenza o in assenza dell'anticorpo bloccante il recettore FcγIIa IV.3. In alcuni esperimenti, è stata aggiunta eparina non frazionata (100 UI per millilitro) per inibire le reazioni dipendenti da PF4 oppure è stato aggiunto ChAdOx1 nCov-19 (diluizione 1:50) per pozzetto. Il siero è stato coinciso con PF4 e piastrine in presenza di immunoglobuline (Privigen IVIG [CSL Behring]) ad una concentrazione di 10 mg per millilitro. Dopo aver stabilito le condizioni del test utilizzando il siero dei primi quattro pazienti, abbiamo studiato altri 24 campioni di siero risultati positivi al test immunologico per convalidare i nostri risultati.

Per misurare il legame diretto degli anticorpi, abbiamo utilizzato due immunodosaggi, un saggio di immunoassorbimento legato all'enzima PF4-eparina (ELISA) e un ELISA PF4, con legame anticorpale misurato da un IgG antiumano secondario, come descritto in precedenza. 4 Inoltre, gli anticorpi di due campioni di siero sono stati purificati per affinità da PF4-eparina immobilizzata e PF4 immobilizzato e gli anticorpi purificati sono stati testati nei test. (I dettagli su questo metodo sono forniti nell'Appendice Supplementare , disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org.)

Abbiamo definito la reattività su ELISA in base alle unità di densità ottica come forte (≥2,00), intermedia (da 1,00 a 1,99) o debole (da 0,50 a 0,99). Nel test di attivazione piastrinica potenziato con PF4, la reattività è stata classificata in base al tempo trascorso fino all'aggregazione piastrinica, 5 con tempi di reazione più brevi che indicano un'attivazione piastrinica più forte (attivazione forte, da 1 a 5 minuti; attivazione intermedia, da> 5 a 15 minuti ; e attivazione debole,> 15-30 minuti).

Risultati

Tutti gli 11 pazienti nell'analisi iniziale presentavano trombocitopenia da moderata a grave e trombosi insolita, in particolare trombosi venosa cerebrale e trombosi venosa splancnica ( Tabella 2 ). Abbiamo anche trovato prove di coagulazione intravascolare disseminata in 5 dei pazienti sulla base della combinazione di livelli di d- timer notevolmente elevati (> 10,0 mg per litro) e una o più anomalie nel rapporto normalizzato internazionale, tempo di tromboplastina parziale o fibrinogeno livello. (Dei 6 pazienti con livelli di fibrinogeno disponibili, 4 avevano ipofibrinogenemia.)

Sebbene la valutazione dei risultati di diverse strategie di gestione non fosse l'obiettivo del nostro studio, abbiamo notato con interesse il decorso clinico del Paziente 2, che presentava embolia polmonare e lieve trombocitopenia (conta piastrinica, 107.000 per millimetro cubo), senza coagulazione intravascolare disseminata. Questo paziente ha ricevuto eparina a basso peso molecolare a dose terapeutica per 3 giorni, con miglioramento clinico e aumento della conta piastrinica a 132.000; in quel momento, è stato ottenuto un risultato positivo con ELISA PF4-eparina e il paziente è passato all'apixaban orale, con un recupero clinico e di laboratorio continuo.

Figura 1.Reattività del siero del paziente su saggi di attivazione piastrinica e saggi immunologici.

La Tabella 2 mostra anche i risultati dell'ELISA PF4-eparina, inclusi i primi 4 pazienti in cui sono stati eseguiti studi di laboratorio dettagliati. Il siero ottenuto da questi pazienti ha mostrato una forte reattività all'ELISA PF4-eparina, con densità ottiche superiori a 3,00 unità (valore di riferimento, <0,50); tutte le reazioni di reattività sono state inibite a meno di 0,50 unità mediante l'aggiunta di eparina (100 UI per millilitro). Figura 1mostra il profilo sierologico dei 4 pazienti iniziali, valutato mediante test di attivazione piastrinica. Tre dei quattro campioni di siero hanno mostrato una reattività da debole a moderata al controllo del tampone, che è stata inibita dall'eparina a basso peso molecolare. In tre dei campioni, PF4 (10 μg per millilitro) ha notevolmente migliorato la reattività; il siero del paziente 2 ha successivamente mostrato una forte attivazione piastrinica in presenza di PF4 quando ritestato insieme alle piastrine di altri volontari. Tutte le reazioni sono state bloccate dall'anticorpo monoclonale IV.3 e dalle immunoglobuline alla dose di 10 mg per millilitro, il che indicava che l'attivazione piastrinica si era verificata attraverso i recettori piastrinici Fcγ ( Figura 1A ). Nessuno dei controlli ha mostrato attivazione piastrinica (dati non mostrati).

L'attivazione piastrinica è stata migliorata quando le piastrine sono state pellettate da plasma ricco di piastrine, risospese in tampone di lavaggio, preincubate (1: 2000) con ChAdOx1 nCov-19, centrifugate e risospese nel tampone di sospensione finale o quando erano ChAdOx1 nCov-19 (1:50). L'anticorpo monoclonale IV.3 ha bloccato l'attivazione piastrinica dipendente da PF4 in tutti i 7 campioni testati.

La Figura 1B mostra i risultati dell'attivazione piastrinica in campioni di siero ottenuti da 24 pazienti con trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino clinicamente sospetta che sono risultati positivi allo screening ELISA PF4-eparina. Considerando che circa la metà dei campioni di siero (13 su 24) mostrava un'attivazione piastrinica al controllo del tampone, la maggior parte dei campioni (19 su 24) era inibita dall'eparina a basso peso molecolare; quasi tutti i campioni (22 su 24) hanno mostrato l'attivazione piastrinica mediante l'aggiunta di PF4. Tutti i campioni di siero tranne uno sono stati inibiti da una dose elevata di eparina.

La Figura 1C mostra una forte reattività dei campioni di siero ottenuti da tutti i 28 pazienti (inclusi i pazienti 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10 e 11) nei risultati sia su PF4-eparina che su PF4 ELISA, con inibizione da parte di alte dosi di eparina. Gli anticorpi purificati per affinità con l'uso di PF4 immobilizzato o PF4 immobilizzato-eparina hanno mostrato lo stesso pattern di reattività del siero originale - in altre parole, hanno fortemente attivato le piastrine in presenza di 10 μg per millilitro di PF4, un effetto che è stato completamente inibito da un'alta concentrazione di eparina.

Discussione

Il quadro clinico della trombocitopenia da moderata a grave e delle complicanze trombotiche in siti insoliti che iniziano circa 1-2 settimane dopo la vaccinazione contro SARS-CoV-2 con ChAdOx1 nCov-19 suggerisce un disturbo che somiglia clinicamente alla trombocitopenia grave indotta da eparina, un disturbo protrombotico noto causato da anticorpi attivatori delle piastrine che riconoscono complessi multimolecolari tra PF4 cationico ed eparina anionica. 6 Tuttavia, a differenza della situazione usuale nella trombocitopenia indotta da eparina, questi pazienti vaccinati non hanno ricevuto alcuna eparina per spiegare la successiva comparsa di trombosi e trombocitopenia.

Negli ultimi anni, è stato riconosciuto che trigger diversi dall'eparina possono causare un disturbo protrombotico che assomiglia molto alla trombocitopenia indotta da eparina sia per motivi clinici che sierologici, inclusi alcuni farmaci polianionici (p. Es., Pentosano polisolfato, 7 agente antiangiogenico PI-88, 8 e condroitin solfato ipersolfatato 8 ). Tale sindrome protrombotica è stata osservata anche in assenza di precedente esposizione a qualsiasi farmaco polianionico, come dopo infezioni virali e batteriche 9,10 e intervento chirurgico di sostituzione del ginocchio. 11,12 Questi vari scenari clinici con apparenti trigger non farmacologici sono stati classificati con il termine trombocitopenia autoimmune indotta da eparina.13 A differenza dei pazienti con trombocitopenia classica indotta da eparina, i pazienti con trombocitopenia autoimmune indotta da eparina hanno una trombocitopenia insolitamente grave, una maggiore frequenza di coagulazione intravascolare disseminata ed eventi trombotici atipici. Il siero di questi pazienti attiva fortemente le piastrine in presenza di eparina (da 0,1 a 1,0 UI per millilitro) ma anche in assenza di eparina (attivazione piastrinica indipendente dall'eparina). Quando questi anticorpi insoliti sono osservati in pazienti che hanno trombocitopenia senza precedente esposizione all'eparina, il termine sindrome da trombocitopenia indotta da eparina "spontanea" 13,14è stato usato. A volte, i pazienti in cui si sviluppa una trombocitopenia indotta da eparina dopo l'esposizione all'eparina presentano caratteristiche cliniche atipiche, come l'insorgenza di trombocitopenia che inizia diversi giorni dopo l'interruzione dell'eparina (trombocitopenia indotta da eparina a insorgenza ritardata 15,16 ) o trombocitopenia che persiste per diversi settimane nonostante l'interruzione dell'eparina (trombocitopenia indotta da eparina persistente o refrattaria 17,18 ). Il siero di questi pazienti mostra anche il fenomeno delle proprietà di attivazione delle piastrine indipendenti dall'eparina.

Queste caratteristiche cliniche che assomigliano a quelle della trombocitopenia autoimmune indotta da eparina sono state osservate nei pazienti con trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino. Il siero di solito ha mostrato una forte reattività all'ELISA PF4-eparina. Inoltre, il siero mostrava gradi variabili di attivazione piastrinica in presenza di tampone che nella maggior parte dei casi era notevolmente migliorato in presenza di PF4 ( Figure 1A e 1B). In modo più sorprendente, la maggior parte del siero ha mostrato inibizione, piuttosto che una maggiore attivazione, in presenza di eparina a basso peso molecolare a basso dosaggio (0,2 U per millilitro di anti-fattore Xa). Inoltre, gli anticorpi di due pazienti, che sono stati purificati per affinità su PF4 immobilizzato o PF4-eparina immobilizzato, piastrine fortemente attivate ma solo in presenza di PF4. Il potenziamento dell'attivazione piastrinica da parte di PF4 è anche una caratteristica della trombocitopenia indotta da eparina 19,20 ed è stato utilizzato per migliorare il rilevamento degli anticorpi attivanti le piastrine nei test diagnostici per questa reazione avversa al farmaco. 21 Se questi anticorpi siano autoanticorpi contro PF4 indotti dal forte stimolo infiammatorio della vaccinazione o anticorpi indotti dal vaccino che reagiscono in modo crociato con PF4 e piastrine, richiede ulteriori studi.

Sebbene abbiamo riscontrato una maggiore reattività del siero del paziente con le piastrine in presenza di ChAdOx1 nCov-19, è probabile che questo sia un artefatto in vitro. È noto che l'adenovirus si lega alle piastrine 22 e provoca l'attivazione piastrinica. 22,23Inoltre, la quantità di adenovirus in un'iniezione di vaccino da 500 microlitri somministrata 1 o 2 settimane prima sembrerebbe improbabile che contribuisca alla successiva attivazione piastrinica osservata in questi pazienti. Tuttavia, le interazioni tra il vaccino e le piastrine o tra il vaccino e PF4 potrebbero svolgere un ruolo nella patogenesi. Un possibile fattore scatenante di questi anticorpi reattivi al PF4 potrebbe essere il DNA libero nel vaccino. Abbiamo precedentemente dimostrato che DNA e RNA formano complessi multimolecolari con PF4, che legano gli anticorpi di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina e inducono anche anticorpi contro PF4-eparina in un modello murino. 24 Sfortunatamente, altri vaccini Covid-19 non erano a nostra disposizione per i test.

I nostri risultati hanno diverse importanti implicazioni cliniche. In primo luogo, i medici devono essere consapevoli che in alcuni pazienti, la trombosi venosa o arteriosa può svilupparsi in siti insoliti come il cervello o l'addome, che diventa clinicamente evidente circa 5-20 giorni dopo la vaccinazione. Se una tale reazione è accompagnata da trombocitopenia, può rappresentare un effetto avverso della precedente vaccinazione con Covid-19. Ad oggi, questa reazione è stata segnalata solo con il vaccino ChAdOx1 nCov-19, che è stato utilizzato in circa il 25% dei soggetti vaccinati in Germania e nel 30% di quelli in Austria.

In secondo luogo, l'ELISA per rilevare gli anticorpi PF4-eparina in pazienti con trombocitopenia indotta da eparina è ampiamente disponibile e può essere utilizzato per indagare su pazienti per potenziale trombocitopenia post-vaccinazione o trombosi associata ad anticorpi contro PF4. 25 Un risultato ELISA fortemente positivo ottenuto in un paziente che non è stato recentemente esposto all'eparina sarebbe un'anomalia sorprendente.

Terzo, abbiamo dimostrato che questi anticorpi riconoscono PF4 e che l'aggiunta di PF4 aumenta notevolmente la loro rilevabilità in un test di attivazione piastrinica. Poiché la vaccinazione di milioni di persone sarà complicata da un background di eventi trombotici non correlati alla vaccinazione, è possibile utilizzare un test ELISA dipendente da PF4 o un test di attivazione piastrinica potenziato con PF4 per confermare la diagnosi di trombocitopenia trombotica immunitaria indotta dal vaccino attraverso questo romanzo meccanismo di formazione post-vaccinazione di anticorpi attivanti le piastrine contro PF4. Sebbene le decisioni terapeutiche come la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa e l'inizio dell'anticoagulazione non debbano attendere la diagnosi di laboratorio, il rilevamento di questi insoliti anticorpi attivatori delle piastrine sarà altamente rilevante per l'identificazione dei casi e la futura valutazione del rapporto rischio-beneficio di questo e altri vaccini.

Figura 2.Potenziali strategie diagnostiche e terapeutiche per la gestione della sospetta trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino.

La Figura 2 mostra una potenziale strategia diagnostica e terapeutica per la gestione di questo nuovo disturbo trombocitopenico protrombotico. Una considerazione è quella di somministrare immunoglobuline endovenose ad alte dosi per inibire l'attivazione piastrinica mediata dal recettore Fcγ. Questa raccomandazione è parallela all'esperienza emergente nel trattamento della trombocitopenia autoimmune indotta da eparina grave in cui l'immunoglobulina endovenosa ad alto dosaggio ha provocato un rapido aumento della conta piastrinica e una diminuzione dell'ipercoagulabilità. 12,26Abbiamo scoperto che l'aggiunta di immunoglobuline a dosi prontamente ottenute clinicamente era efficace nell'inibire l'attivazione piastrinica da parte degli anticorpi dei pazienti. La riluttanza del medico ad iniziare la terapia anticoagulante può essere attenuata dalla somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa ad alte dosi per aumentare la conta piastrinica, specialmente quando un paziente presenta trombocitopenia grave e trombosi, come la trombosi venosa cerebrale.

Dati i paralleli con autoimmune trombocitopenia indotta da eparina, anticoagulanti opzioni dovrebbero includere nonheparin anticoagulanti utilizzati per la gestione di trombocitopenia indotta da eparina, 27 a meno che un test funzionale ha escluso valorizzazione eparina-dipendente di attivazione piastrinica. Infine, suggeriamo di denominare questa nuova entità trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino (VITT) per evitare confusione con la trombocitopenia indotta da eparina.

• Andreas Greinacher, MD, 
• Thomas Thiele, MD, 
• Theodore E. Warkentin, MD, 
• Karin Weisser, Ph.D., 
• Paul A. Kyrle, MD, 
• e Sabine Eichinger, MD

fonte: the new england journal of medicine

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