Marcatori e l'aducanumab contro l'Alzheimer

Quando il governo degli Stati Uniti ha approvato il mese scorso il farmaco per il morbo di Alzheimer, l'aducanumab, nonostante le prove instabili dei benefici clinici, Suzanne Schindler ha visto una conseguenza immediata: "Dovremo fare molti più test sui biomarcatori". Schindler, neurologo presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, si aspetta che molti pazienti con problemi di memoria vorranno sapere se sono idonei per il farmaco, il primo pensato per affrontare il processo patologico sottostante e rallentare il declino cognitivo. Ma una diagnosi definitiva è costosa e richiede tempo, poiché implica la ricerca di indicatori di malattia, o biomarcatori, nel liquido spinale dei pazienti o nelle scansioni con tomografia a emissione di positroni (PET). "Semplicemente non abbiamo la capacità" di eseguire i test su tutti coloro potenzialmente idonei per l'aducanumab, afferma Schindler.

Un'innovazione potrebbe aiutare a gestire l'accesso: semplici esami del sangue per le molecole che possono indicare segni di malattia nel cervello. "Molti dati ora [suggeriscono] che ciò che troviamo nel sangue può effettivamente riflettere ciò che sta accadendo nel cervello", afferma Nancy Ip, neuroscienziata presso l'Università di Scienza e Tecnologia di Hong Kong. Il suo team ha sviluppato un test per identificare l'Alzheimer e determinare lo stadio della malattia di un paziente dai livelli di 19 proteine ​​del sangue.

Un esame del sangue è già disponibile in commercio negli Stati Uniti, anche se alcuni ricercatori dubitano che possa soddisfare la domanda. Le aziende stanno ora lavorando per adattare altri test a un uso clinico diffuso e i medici si stanno affannando per decidere quando e come usarli. Prima della decisione della FDA, molti medici "avevano un approccio un po' tranquillo" per determinare come gli esami del sangue di Alzheimer potessero inserirsi nella loro pratica clinica, afferma Douglas Galasko, neurologo dell'Università della California (UC), San Diego. "E ora la vita è molto più complicata."

L'aducanumab, approvato per il trattamento della malattia allo stadio iniziale, riduce l'accumulo nel cervello di beta amiloide, una proteina appiccicosa che si ritiene provochi danni neuronali nell'Alzheimer. Ma le sue prove di beneficio clinico sono scarse, il farmaco richiede infusioni mensili con un prezzo di listino di $ 56.000 all'anno e può causare gonfiore e sanguinamento nel cervello. Decidere di prescriverlo "è davvero un grosso problema", afferma Schindler. "Vuoi essere assolutamente certo che [i pazienti] abbiano il morbo di Alzheimer".

O una scansione PET che rileva la beta amiloide nel cervello o un test del fluido spinale che misura l'amiloide e un'altra proteina associata all'Alzheimer, la tau, possono confermare tale diagnosi. Tuttavia, le scansioni PET possono costare migliaia di dollari e molti pazienti temono una puntura lombare per raccogliere il liquido spinale. E se ogni persona anziana con deficit cognitivo richiedesse una valutazione da parte di uno specialista in demenza e una scansione PET o un test del fluido spinale, travolgerebbe rapidamente il sistema sanitario, afferma Soeren Mattke, ricercatore dei servizi sanitari presso il Center for Economic and Social della University of Southern California. Ricerca.

In uno studio pubblicato l'anno scorso, lui e i suoi colleghi hanno previsto che il primo farmaco modificante la malattia di Alzheimer disponibile negli Stati Uniti avrebbe portato a tempi di attesa fino a 45 mesi per una valutazione specialistica e test di conferma. Ma gli esami del sangue che potrebbero escludere i pazienti che non hanno l'Alzheimer potrebbero ridurre i tempi di attesa a circa 10 mesi, hanno scoperto i ricercatori.

Catturare in modo affidabile lo stato del cervello dalle proteine ​​che scivolano nel sangue è stata una sfida. Il sangue contiene così tante proteine ​​diverse che "stai guardando in quella che è essenzialmente acqua di stagno molto sporca", afferma Ashvini Keshavan, neurologo presso l'University College di Londra. L'amiloide beta si nasconde dal rilevamento aggrappandosi alle superfici o ad altre proteine ​​e può degradarsi rapidamente in un campione di sangue, aggiunge Henrik Zetterberg, neurochimico dell'Università di Göteborg.

Un tipo di analisi del sangue utilizza uno strumento chiamato spettrometro di massa per misurare il rapporto tra due tipi di beta amiloide nel sangue. Livelli ridotti nel sangue di alcune forme della proteina indicano invece che si sta accumulando nel cervello sotto forma di placche. Nel 2019, i ricercatori hanno riferito che una combinazione di questo rapporto, l'età di una persona e una misura del rischio genetico di Alzheimer concordavano con i risultati di una scansione PET nel 94% dei casi.

Tale test, commercializzato da C 2 N Diagnostics, è disponibile per i medici statunitensi da ottobre 2020 nell'ambito di un processo di certificazione Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) per i laboratori che testano i campioni dei pazienti. Il test costa $ 1250; un programma di assistenza finanziaria può portarlo da $ 25 a $ 400, afferma Joel Braunstein, CEO di C 2 N. Il test deve essere eseguito nel laboratorio dell'azienda, che può eseguire da 250.000 a 300.000 test all'anno, afferma Braunstein.

Altri tipi di esami del sangue, i cosiddetti test immunologici, utilizzano anticorpi per creare un sandwich e isolare una proteina di interesse. Alcuni potrebbero funzionare su apparecchiature comuni nei laboratori clinici. Molti studi recenti su questi test si sono concentrati non sulla beta amiloide, ma su alcune forme di tau. Le placche beta-amiloidi possono apparire decenni prima che i pazienti sviluppino la demenza, se mai lo faranno. Ma si pensa che l'accumulo di beta-amiloide spinga in qualche modo la tau a formare grovigli tossici che danneggiano i neuroni, spiega William Jagust, un neuroscienziato dell'UC Berkeley. Di conseguenza, dice, "Può darsi che alcuni di questi biomarcatori tau siano predittori migliori" dell'insorgenza dei sintomi.

A maggio, il neurologo dell'Università di Lund Oskar Hansson e colleghi hanno riportato su Nature Medicine che la combinazione di un esame del sangue tau con lo stato genetico di Alzheimer di una persona e due brevi test cognitivi potrebbe prevedere con circa il 90% di accuratezza quali persone con lieve decadimento cognitivo svilupperanno la demenza di Alzheimer entro 4 anni. "È stato davvero rivoluzionario", afferma Keshavan.

Diverse aziende hanno sviluppato esami del sangue sensibili alla tau, tra cui Roche ed Eli Lilly and Company. Un ampio studio clinico sull'anticorpo antiamiloide donanemab di Eli Lilly utilizzerà un esame del sangue tau per aiutare a selezionare i pazienti. Ma per essere utilizzati come strumenti di decisione clinica, i test devono mostrare risultati coerenti in condizioni variabili e in popolazioni di pazienti più diversificate, afferma Hansson. La maggior parte degli studi ha utilizzato campioni di sangue di pazienti presso cliniche specializzate nella memoria. Molti di questi gruppi sono sproporzionatamente bianchi o di alto status socioeconomico; e generalmente non hanno altre condizioni, come insufficienza cardiaca e renale, che potrebbero influenzare i livelli di alcuni biomarcatori, dice.

Alcuni ricercatori avvertono che gli esami del sangue non sono pronti per sostituire una scansione PET o un test del fluido spinale. E confermare che l'Alzheimer richiederà ancora un attento esame clinico, dice Zetterberg, perché molti fattori possono causare problemi di memoria nei pazienti anziani, tra cui depressione e disturbi del sonno. Prescrivere il nuovo farmaco a chiunque abbia un esame del sangue positivo è "lo scenario da incubo di iniziare a usare i biomarcatori in modo incauto", dice.

Ma gli esami del sangue potrebbero fungere da schermo iniziale. Un test negli uffici di cure primarie offrirebbe tranquillità a coloro che risultano negativi al test e potrebbe ridurre il numero di persone che cercano una scansione PET o un test del fluido spinale in modo tale che il CMS possa coprire questi costi, afferma Sid O'Bryant, neuropsicologo clinico presso il Centro di Scienze della Salute dell'Università del Texas settentrionale. "Senza un esame del sangue, l'accesso al farmaco sarà così incredibilmente limitato", afferma. Si aspetta che tali test saranno disponibili entro i prossimi 2 anni. "I dati e la scienza sono così vicini".