Il Long Covid e i suoi effetti: linee guida per le cure

Il lungo covid ha guadagnato un'attenzione diffusa a seguito di un testo pubblicato il 5 maggio 2020 su BMJ Opinion in cui un professore di malattie infettive ha condiviso la sua esperienza di sette settimane dopo il covid-19. Il covid a lungo termine creato dai pazienti è stato poi reso popolare in seguito all'aumento dell'uso di #LongCovid su Twitter. Questo, oltre al numero crescente di articoli sottoposti a revisione paritaria pubblicati da allora, ha evidenziato una sindrome post-covid-19 che può durare per molte settimane dopo l'infezione acuta. Il lungo covid è ormai un termine riconosciuto nella letteratura scientifica. Le linee guida NICE sulla gestione degli effetti a lungo termine del covid-19 e del CDC definire i pazienti covid da lungo tempo o i trasportatori a lungo raggio covid come individui con sintomi in corso di covid-19 che persistono oltre quattro settimane dall'infezione iniziale.

Sintomi

Fatica

La fatica è più profonda dell'essere troppo stanchi; è l'esaurimento inesorabile e un costante stato di stanchezza che riduce l'energia, la motivazione e la concentrazione di una persona. Dopo l'epidemia di SARS, fino al 60% dei pazienti ha riportato affaticamento in corso a 12 mesi dopo il recupero dalla malattia acuta. Nel covid lungo, la stanchezza è una delle manifestazioni più segnalate, con l'ONS che stima che la prevalenza della fatica a cinque settimane sia dell'11,9% tra le persone che hanno avuto covid-19. La fatica è un sintomo persistente comune indipendentemente dalla gravità della fase acuta del covid-19. Uno studio trasversale ha rilevato che il 92,9% e il 93,5% dei pazienti covid-19 ospedalizzati e non, rispettivamente, hanno riportato un affaticamento continuo a 79 giorni dall'inizio della malattia. Molti altri studi trasversali e di coorte riportano che l'affaticamento cronico è il sintomo più frequentemente riportato dopo il recupero da covid-19 acuto,  con uno che non mostra alcuna associazione tra gravità di covid-19 e affaticamento a lungo termine. Questi risultati mostrano che la stanchezza è una delle principali manifestazioni del lungo covid.

Possibili meccanismi

Affaticamento cronico a seguito di infezione virale può essere il risultato di cattiva comunicazione nei percorsi risposta infiammatoria ; tuttavia, uno studio analitico trasversale non ha trovato alcuna associazione tra marcatori pro-infiammatori e affaticamento a lungo termine nei pazienti covid-19 con affaticamento persistente. È probabile che una serie di fattori centrali, periferici e psicologici svolgano un ruolo nello sviluppo della fatica post-covid-19. Una revisione narrativa spiega che la congestione del sistema glinfatico e il successivo accumulo tossico all'interno del sistema nervoso centrale (SNC), causato da una maggiore resistenza al drenaggio del liquido cerebrospinale attraverso la lamina cribrosa a causa del danno del neurone olfattivo, possono contribuire a stanchezza post-covid-19.

L'ipometabolismo nel lobo frontale e nel cervelletto è stato anche implicato nei pazienti affetti da covid-19 con affaticamento ed è probabilmente causato da infiammazione sistemica e meccanismi immunitari mediati dalle cellule, piuttosto che da neuroinvasione virale diretta. Non è noto se questo risultato continua a lungo covid.

Anche i fattori psicologici e sociali negativi associati alla pandemia di covid-19 sono stati collegati alla stanchezza cronica. Infine, fattori periferici come l'infezione diretta da SARS-CoV-2 del muscolo scheletrico, con conseguente danno, debolezza e infiammazione delle fibre muscolari e delle giunzioni neuromuscolari, possono contribuire all'affaticamento. Nel complesso, è probabile che diversi fattori e meccanismi giochino un ruolo nello sviluppo della fatica post-covid-19.

La fatica post-COVID-19 è stata confrontata con l'encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS), con molte sovrapposizioni tra le due. I sintomi comuni sia alla ME/CFS che al covid lungo includono affaticamento, sintomi neurologici/dolori, neurocognitivi/psichiatrici, neuroendocrini, autonomici e immunitari, con entrambi i pazienti ME/CFS e covid lungo che hanno sintomi di lunga durata, ridotta attività quotidiana e post -malessere da sforzo. La ME/CFS rimane enigmatica, quindi la ricerca sul lungo covid può aiutare a sviluppare la comprensione della ME/CFS e viceversa.

Dispnea

La mancanza di respiro è comune nelle persone con covid lungo. L'ONS stima che la mancanza di respiro abbia una prevalenza del 4,6% a cinque settimane dall'infezione da covid-19, indipendentemente dalla presenza di sintomi respiratori acuti o dalla gravità della malattia.  Anomalie nella capacità di diffusione del monossido di carbonio, capacità polmonare totale, volume espiratorio forzato nel primo secondo, capacità vitale forzata e funzionalità delle piccole vie aeree sono state osservate in pazienti covid-19 ospedalizzati al momento della dimissione, circa un mese dopo l'inizio della sintomi, dimostrando che la funzione polmonare nelle persone che hanno avuto il covid-19 può richiedere tempo per riprendersi. Diversi studi hanno scoperto che la dispnea è una manifestazione comune a seguito dell'infezione da covid-19, e uno studio ha riportato che il 43,4% dei 143 pazienti valutati presentava ancora dispnea a 60 giorni dall'insorgenza del covid-19.

Possibili meccanismi

Poiché il covid-19 è principalmente una malattia respiratoria, la malattia acuta può causare danni sostanziali ai polmoni e al tratto respiratorio tramite la replicazione del SARS-CoV-2 all'interno delle cellule endoteliali, con conseguente danno endoteliale e un'intensa reazione immunitaria e infiammatoria. Coloro che superano l'infezione acuta possono sviluppare anomalie polmonari a lungo termine, che portano a dispnea; tuttavia, la maggior parte delle persone che sviluppano difficoltà respiratorie a lungo termine post-covid-19 non hanno segni di danno polmonare permanente o duraturo. È probabile che solo le persone ad alto rischio di sviluppare difficoltà respiratorie, comprese le persone anziane, coloro che soffrono di sindrome da distress respiratorio acuto, coloro che hanno degenze ospedaliere prolungate e quelle con anomalie polmonari preesistenti, siano inclini a sviluppare cambiamenti di tipo fibrotico al tessuto polmonare. Lo stato fibrotico osservato in alcuni pazienti con dispnea in corso può essere provocato da citochine come l'interleuchina-6, che è aumentata nel covid-19 ed è coinvolta nella formazione di fibrosi polmonare. Tromboembolie vascolari polmonari sono state osservate in pazienti con covid-19 e possono avere conseguenze dannose in pazienti con covid lungo.

Anomalie cardiovascolari

Il danno cardiaco e gli elevati livelli di troponina cardiaca sono associati a un rischio di mortalità significativamente aumentato nei pazienti ricoverati in ospedale con infezione acuta da covid-19. Le anomalie cardiovascolari persistenti possono essere gravose per le persone con covid da lungo tempo. Uno studio di coorte ha mostrato coinvolgimento cardiaco, infiammazione miocardica in corso e livelli sierici elevati di troponina in molte persone con covid-19 a 71 giorni dopo la diagnosi, mentre un'ampia casistica ha mostrato che il dolore toracico, probabilmente dovuto a miocardite, era una manifestazione comune in pazienti 60,3 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi di covid-19, con il 21,7% dei 143 pazienti valutati che hanno riportato dolore toracico. Anche coloro che sono considerati a basso rischio di covid-19 grave, come i giovani atleti competitivi, hanno una miocardite residua molto tempo dopo il recupero da covid-19.  Oltre ai disturbi cardiaci, gli studi hanno evidenziato una tendenza emergente nello sviluppo della sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS) di nuova insorgenza in individui post-infezione da covid-19, a causa di disfunzione autonomica.

Possibili meccanismi

I recettori ACE2 sono altamente espressi nel cuore, fornendo una via diretta di infezione per SARS-CoV-2. Gli studi hanno dimostrato che la rottura e la frammentazione del sarcomero, l'enucleazione, i cambiamenti trascrizionali e un'intensa risposta immunitaria locale si verificano nei cardiomiociti infettati da SARS-CoV-2. Le risposte patologiche al danno cardiaco acuto e alla miocardite virale, come il danno endoteliale e la microtrombosi, possono portare allo sviluppo di coagulopatia, mentre l'ipossia cronica e un aumento della pressione arteriosa polmonare e dello stiramento ventricolare possono ulteriormente precipitare l'incidenza di danno cardiaco in persone che hanno avuto il covid-19. Inoltre, l'attivazione immunitaria prolungata può portare a cambiamenti fibrotici e spostamento di proteine ​​desmosomiali,  che potrebbero essere aritmogene. È stato precedentemente dimostrato che l'infezione virale precede POTS e, con il recettore ACE2 espresso sui neuroni, l'infezione virale da SARS-CoV-2 può avere conseguenze negative dirette sul sistema nervoso autonomo. Una complessa combinazione di infezione, una risposta proinfiammatoria indotta dal sistema nervoso autonomo e un livello di autoimmunità possono tutti contribuire all'instaurarsi di disfunzione autonomica e POTS.

Cognizione e salute mentale

Gli studi hanno esplorato la funzione cognitiva e i deficit nei pazienti con covid-19 e suggeriscono che il virus può causare encefalopatia settica, effetti non immunologici come ipotensione, ipossia e trombosi vascolare ed effetti immunologici come autoimmunità adattativa, attivazione della microglia e un profilo di citochine disadattivo. Inoltre, i pazienti ricoverati in ospedale con covid-19 hanno presentato una serie di disturbi tra cui encefalopatia, deterioramento cognitivo, eventi/malattie cerebrovascolari, convulsioni, lesioni cerebrali ipossiche, segni del tratto corticospinale, sindrome disesecutiva, stato mentale alterato e condizioni psichiatriche .Questi risultati rivelano che i sintomi neurologici associati al covid-19 sono comuni, diversi e potrebbero porre problemi sostanziali per la riabilitazione e le cure in corso dopo il recupero da covid-19. Non è noto chi sia più colpito dai disturbi cognitivi indotti dal covid-19 e per quanto tempo persistono; tuttavia, le esperienze dei pazienti e i riassunti pubblicati del lungo covid hanno descritto la "nebbia del cervello" come un sintomo comune e debilitante.

Malattie critiche, sindrome respiratoria acuta grave e supporto ventilatorio a lungo termine sono noti per avere effetti dannosi sulla cognizione a lungo termine. Prima della pandemia di covid-19, uno studio retrospettivo su 1040 pazienti trattati in terapia intensiva con insufficienza respiratoria, shock o entrambi durante le degenze ospedaliere, ha rilevato che il 71% aveva delirio che è durato circa quattro mesi dopo la dimissione. Uno studio simile ha rilevato che, a 3 mesi dalla dimissione, il 40% dei pazienti trattati in terapia intensiva aveva punteggi cognitivi come quelli dei pazienti con trauma cranico moderato, mentre il 26% aveva punteggi simili ai pazienti con malattia di Alzheimer lieve. Anche il delirio è stato ampiamente riportato, con una durata più lunga del delirio associata a una cognizione peggiore.  Con molti pazienti covid-19 che richiedono il ricovero in terapia intensiva e la ventilazione meccanica, è probabile che il deterioramento cognitivo a lungo termine e il delirio pongano problemi considerevoli.

L'ictus e il mal di testa sono prevalenti in quelli guariti da covid-19 acuto, con l'ONS che stima la prevalenza di cefalea a 5 settimane al 10,1% di tutti i sopravvissuti al covid-19. Livelli esagerati di infiammazione sistemica, osservati in alcuni pazienti come una "tempesta di citochine", oltre all'attivazione delle cellule gliali, rappresentano un rischio sostanziale per il cervello e aumentano la probabilità di manifestazioni neurologiche tra cui encefalite e ictus.  Ipercoagulabilità  e cardio-embolie, formate a causa di danno cardiaco correlato al virus, sono manifestazioni che potrebbero comportare un aumento dell'incidenza di ictus a seguito dell'infezione da covid-19. Il Covid-19 è stato anche associato a un aumento del rischio di sviluppare condizioni neurologiche tra cui la sindrome di Guillain-Barré, e condizioni neurodegenerative come il morbo di Alzheimer.

La pandemia ha avuto un effetto negativo sulla salute mentale, con persone che hanno avuto covid-19 che mostrano sintomi psichiatrici a lungo termine tra cui disturbo da stress post-traumatico (PTSD), depressione, ansia e sintomi ossessivo-compulsivi dopo il recupero dall'infezione acuta. La quarantena, l'isolamento e il distanziamento sociale hanno anche effetti dannosi sulla salute mentale e sulla cognizione. Un rapido articolo di revisione afferma che più a lungo una persona è confinata in quarantena, più scarsi sono i risultati per la sua salute mentale,  mentre i periodi di isolamento e l'incapacità di lavorare possono causare ansia, solitudine e preoccupazioni finanziarie e vivere attraverso una salute globale crisi può portare a comportamenti di evitamento e cambiamenti comportamentali. La salute mentale della popolazione anziana è fortemente influenzata dal distanziamento sociale e da misure simili. Valutando le associazioni tra solitudine, attività fisica e salute mentale sia prima che durante la pandemia, uno studio ha rilevato che i cambiamenti negativi di questi fattori non erano dovuti esclusivamente a situazioni longitudinali prima del 2020, quindi la pandemia ha esercitato effetti sfavorevoli sulla solitudine, attività e salute mentale. Le persone che vivono in case di cura, comprese le persone con demenza, sono vulnerabili al covid-19 e ad altri impatti della pandemia. È stato osservato che le persone con demenza nelle case di cura diventano più depresse, ansiose, agitate e sole. L'isolamento sociale prolungato ha provocato l'esacerbazione dei disturbi neuropsichiatrici e comportamentali, tra cui apatia, ansia, agitazione, noia e confusione nei pazienti con demenza che vivono in case di cura, in misura maggiore rispetto ai residenti nelle case di cura senza demenza.

L'insonnia è anche comunemente riportata dopo il recupero da covid-19, con molti studi che hanno riscontrato una scarsa qualità del sonno e disturbi del sonno frequenti dopo il recupero da una malattia acuta.  Inoltre, uno studio retrospettivo sulle cartelle cliniche dei pazienti covid-19 trattati a Seoul, in Corea del Sud, ha rilevato che dopo le prescrizioni per il trattamento di febbre, tosse e rinorrea, i farmaci per i problemi del sonno erano i successivi trattamenti più prescrit. La conoscenza del bilancio delle vittime di covid-19 ha anche un impatto negativo sulla qualità del sonno, sullo stress, sull'ansia e su altre emozioni negative,  e i problemi del sonno hanno dimostrato di essere associati alla solitudine correlata al covid-19. Questo ci porta a chiederci se i disturbi del sonno post-covid-19 siano il risultato dell'infezione da covid-19, degli effetti negativi della pandemia o di una combinazione di entrambi.

Possibili meccanismi

I coronavirus, incluso SARS-CoV-2, possono infettare il sistema nervoso centrale (SNC) attraverso vie neuroinvasive retrograde ematogene o neuronali.  Il meccanismo di ingresso e la successiva infezione del SNC possono spiegare l'elevata incidenza di neuroinfiammazione osservata in pazienti con covid-19, e può comportare effetti dannosi a lungo termine, con associazioni di infezioni virali e neuroinfiammazione cronica con disturbi neurodegenerativi e psichiatrici già chiarito.  SARS-CoV-2 può anche influenzare la permeabilità della barriera emato-encefalica, che consentirebbe alle citochine periferiche e ad altre sostanze derivate dal sangue di entrare nel SNC e guidare ulteriormente la neuroinfiammazione. Percorsi trombo-infiammatori possono essere la causa della maggiore prevalenza di ictus in covid-19,  mentre “nebbia del cervello” può evolvere da PTSD o deconditioning seguente malattia critica e trattamento invasivo.  L'evidenza suggerisce che un'encefalite virale diretta, un'infiammazione sistemica, una disfunzione degli organi periferici e cambiamenti cerebrovascolari possono contribuire allo sviluppo di sequali a lungo termine dopo il covid-19.

Disfunzione olfattiva e gustativa

È stato segnalato che le anomalie dell'olfatto e del gusto persistono dopo il recupero da covid-19. L'ONS ha stimato che la prevalenza in 5 settimane della perdita dell'olfatto e del gusto sia del 7,9% e dell'8,2% di tutte le persone che hanno avuto il covid-19, rispettivamente.  Altri studi hanno riscontrato una prevalenza variabile di disfunzioni olfattive e gustative, che vanno dall'11% al 45,1% delle coorti di pazienti guariti da covid-19 acuto.

Possibili meccanismi

L'espressione non neuronale del recettore ACE2 può consentire l'ingresso del virus SARS-CoV-2 nelle cellule di supporto olfattivo, nelle cellule staminali e nelle cellule perivascolari. Questa infezione locale potrebbe causare una risposta infiammatoria che successivamente riduce la funzione dei neuroni sensoriali olfattivi. Inoltre, danneggiando le cellule di supporto responsabili dell'acqua locale e dell'equilibrio ionico, SARS-CoV-2 può indirettamente ridurre la segnalazione dai neuroni sensoriali al cervello, con conseguente perdita dell'olfatto.

I recettori ACE2 sono espressi anche sulla membrana mucosa della cavità orale, in particolare sulla lingua,  pertanto SARS-CoV-2 ha una via di ingresso diretta nel tessuto orale, che può provocare lesioni e disfunzioni cellulari. Inoltre, SARS-CoV-2 può legarsi ai recettori dell'acido sialico,  provocando un aumento della soglia gustativa e determinando la degradazione delle particelle gustative prima che possano essere rilevate.  Un altro possibile meccanismo di disfunzione gustativa in covid-19 e covid lungo riguarda il legame funzionale tra gusto e olfatto, per cui la percezione gustativa è ridotta a causa di una disfunzione sensoriale olfattiva antecedente.

Altre manifestazioni comunemente riportate

L'infezione da Covid-19 può causare danni multiorgano in individui con rischio basso o alto di malattia acuta grave.  Gli studi mostrano la presenza di danno renale acuto in pazienti dimessi che si sono ripresi dal covid-19.  Sebbene gli effetti a lungo termine del covid-19 sui reni non siano stati completamente chiariti, uno studio che ha valutato la funzione renale in pazienti con covid-19 ha rilevato che il 35% aveva una ridotta funzionalità renale a 6 mesi dopo la dimissione.

In modo acuto, la pancreatite innescata da SARS-CoV-2 è stata osservata in persone con covid-19, mentre i livelli sierici di amilasi e lipasi sono stati osservati essere più alti nelle persone con malattie gravi rispetto ai casi lievi e le immagini di tomografia computerizzata hanno mostrato lesione pancreatica. Uno studio trasversale ha rilevato che il 40% dei pazienti con covid-19 a basso rischio di malattia grave, valutati 141 giorni dopo l'infezione, presentava una lieve compromissione del pancreas. Questa compromissione era associata a diarrea, febbre, cefalea e dispnea. L'autopsia e gli studi di casi hanno evidenziato l'impatto che il covid-19 ha sulla milza, compresa l'atrofia dei follicoli linfoidi, una diminuzione dei linfociti T e B che porta a linfocitopenia ed eventi trombotici come gli infarti. Uno studio trasversale ha riscontrato una lieve compromissione della milza nel 4% di quelli valutati a 141 giorni dopo la scomparsa del covid-19. Altri organi e tessuti, come il fegato, il tratto gastrointestinale, i muscoli e i vasi sanguigni esprimono il recettore ACE2 e sono suscettibili di danni diretti da SARS-CoV-2 e danni indiretti attraverso un'elevata infiammazione sistemica. Alterazioni del microbiota intestinale  e tiroidite subacuta sono stati osservati in seguito all'infezione da covid-19.

Possibili meccanismi

Il danno renale può verificarsi attraverso diversi meccanismi associati al covid-19, tra cui la sepsi e il danno polmonare che portano a cambiamenti emodinamici e ipossiemia.  Il recettore ACE2 è altamente espresso nel pancreas,  forse ad un livello maggiore che nei polmoni; tuttavia, non è chiaro se il danno pancreatico sia un risultato diretto dell'infezione virale all'interno del pancreas o causato dalla risposta infiammatoria sistemica osservata durante il covid-19. La milza esprime anche i recettori ACE2  e può essere direttamente attaccata dal virus, piuttosto che l'intensa infiammazione sistemica è la causa primaria del danno splenico.L'infiammazione sistemica cronica è frequentemente osservata molto tempo dopo la scomparsa dell'infezione acuta da covid-19, pertanto è probabile che questo stato infiammatorio elevato causi complicazioni a lungo termine in più organi nelle persone con covid lungo.

Fattori di rischio

I fattori di rischio per covid-19 grave e ricovero ospedaliero e fattori di rischio per la morte a seguito di covid-19 includono età avanzata, sesso maschile, etnia non bianca, disabilità e comorbidità preesistenti tra cui obesità, malattie cardiovascolari, malattie respiratorie malattia e ipertensione. Collegato al rischio di gravità del covid-19 e possibilmente al rischio di covid lungo, il ruolo della soppressione immunitaria è ancora oggetto di dibattito. La soppressione immunitaria può avere effetti protettivi contro gli effetti a lungo termine dell'infezione da covid-19; tuttavia, questi risultati sono contrastanti. 

Meno apprezzati i fattori di rischio per lo sviluppo di covid lungo. Per esplorare le caratteristiche associate ai sintomi del covid lungo, sono stati intervistati 274 pazienti non ospedalizzati che avevano covid-19 tra 14 e 21 giorni dopo il loro test positivo. I fattori di rischio per il mancato ritorno alla "salute abituale" includevano l'età (P=0,01), con la fascia di età ≥50 anni con il più alto odds ratio, e il numero di condizioni mediche preesistenti (P=0,003), con un numero maggiore di condizioni associate a un maggiore odds ratio di non tornare alla "salute abituale". Delle condizioni preesistenti, avere ipertensione (odds ratio (OR)=1,3, P=0,018), obesità (OR=2,31, P=0,002), una condizione psichiatrica (OR=2,32, P=0,007) o immunosoppressiva condizione (OR=2.33, P=0.047) corrispondeva con le maggiori probabilità di non tornare alla "normale salute".

Uno studio trasversale ha identificato un'associazione tra la gravità dell'infezione acuta da covid-19 e le manifestazioni post-guarigione in persone che hanno avuto covid-19, dimostrando che una fase acuta più grave può trasformarsi nello sviluppo di sintomi più gravi di covid lungo.  Uno studio di coorte, nel frattempo, ha confermato questa scoperta, con i pazienti con più di cinque sintomi durante l'infezione iniziale da covid-19 e quelli che hanno richiesto il ricovero ospedaliero con maggiori probabilità di manifestare lunghi sintomi di covid.

Sebbene alcuni fattori possano aumentare il rischio sia di covid-19 grave che di covid lungo, alcuni fattori associati a covid-19 non aumentano anche il rischio di covid lungo. Il sesso maschile e l'età avanzata sono associati a un aumento del rischio di covid-19 grave, tuttavia, l'ONS ha riferito che la prevalenza di qualsiasi sintomo covid lungo è maggiore nelle donne rispetto agli uomini (23,6% contro 20,7%), mentre la fascia di età stimata ad essere maggiormente colpito dai sintomi covid lunghi è 35-49 anni (26,8%), seguito da 50-69 anni (26,1%) e il gruppo ≥70 anni (18%).  Inoltre, uno studio di coorte prospettico che valutava i pazienti guariti non ha riscontrato caratteristiche cliniche di base associate al successivo sviluppo di lunghi sintomi di covid. Il sesso maschile, l'età e le condizioni preesistenti tra cui obesità, diabete e malattie cardiovascolari non hanno mostrato alcuna associazione con il rischio di sviluppare covid a lungo. Tuttavia, è stato riscontrato che la preesistenza dell'asma è significativamente associata al covid lungo. 

Trattamento e gestione del lungo covid

L'OMS e il Long Covid Forum Group concordano sul fatto che le priorità di ricerca per il lungo covid includono il miglioramento della caratterizzazione clinica e la ricerca e lo sviluppo di terapie. La caratterizzazione clinica dei pazienti con covid lungo è essenziale per fornire opzioni di trattamento appropriate. Comprendere il motivo per cui alcuni fenotipi di malattie si manifestano in individui diversi è un pezzo importante del puzzle. Una revisione, che includeva le prospettive di pazienti con covid lungo, ha suggerito che la condizione potrebbe effettivamente essere quattro diverse sindromi. Riconoscere quali pazienti appartengono a quale sottogruppo di covid lungo, e comprenderne la fisiopatologia, sarà importante nel decidere il trattamento che riceveranno.

Linee guida

Varie linee guida si concentrano sul trattamento e sulla gestione del covid lungo o hanno incluso raccomandazioni per il covid lungo nelle loro linee guida per il trattamento del covid-19. Le linee guida raccomandano come identificare, indirizzare e trattare i pazienti con covid lungo . Nel gennaio 2021, l'OMS ha aggiornato la sua guida sul covid-19 per includere un nuovo capitolo incentrato sulla cura dei pazienti post-covid-19. Tuttavia, queste linee guida entrano nei minimi dettagli sul covid lungo. Allo stesso modo, il NIH ha rilasciato linee guida per il trattamento per covid-19, ma poche indicazioni sulla gestione del lungo covid. Il CDC dovrebbe rilasciare presto una guida sulla gestione a lungo termine del covid. Anche la Società Europea di Cardiologia ha pubblicato linee guida sulla diagnosi e la gestione delle malattie cardiovascolari durante la pandemia.  Le linee guida per il trattamento e la gestione del lungo covid evolveranno senza dubbio man mano che verranno alla luce nuove evidenze; tuttavia, altre linee guida generali, come la guida di Evidence Based Medicine sulle sindromi post-infettive, possono essere utili per il trattamento del covid lungo.

Sintomi polmonari

I sintomi polmonari sono comuni durante il covid lungo. Il NICE raccomanda che la dispnea possa essere studiata utilizzando un test di tolleranza all'esercizio adatto alle capacità della persona, ad esempio il test di un minuto da seduto a in piedi, e il trattamento e la gestione dovrebbero essere multidisciplinari, con consigli e istruzioni fornite sulla gestione della dispnea. Inoltre, le linee guida raccomandano di offrire ai pazienti con sintomi respiratori persistenti una radiografia del torace entro 12 settimane dall'infezione. I livelli di ossigeno nel sangue possono essere monitorati utilizzando un pulsossimetro.

Le raccomandazioni della Mayo Clinic suggeriscono che la mancanza di respiro può essere autogestita limitando i fattori che esacerbano la dispnea, tra cui smettere di fumare, evitare gli inquinanti, evitare temperature estreme e fare esercizio, tuttavia, la mancanza di respiro cronica può richiedere un ulteriore intervento. Le strategie non farmacologiche riconosciute per la gestione della dispnea includono esercizi di respirazione, riabilitazione polmonare,  e mantenimento della posizione ottimale del corpo per il sollievo posturale. Nel frattempo, una revisione sistematica ha scoperto che gli oppioidi orali possono essere usati per trattare la dispnea,  quindi questa classe di farmaci può rivelarsi utile per il trattamento della condizione nelle persone con covid lungo.

I pazienti con fibrosi polmonare derivante da covid-19 dovrebbero essere gestiti secondo le linee guida NICE sulla fibrosi polmonare idiopatica, mentre le terapie antifibrotiche possono essere vantaggiose. Le riacutizzazioni delle bronchiectasie dovrebbero essere trattate con la prescrizione di antimicrobici,  mentre possono essere prese in considerazione terapie non antimicrobiche, inclusa la clearance delle vie aeree.  pratiche di riabilitazione modificate, tra cui stretching, rotazioni del corpo, digitopressione e massaggi, hanno mostrato effetti benefici a lungo termine sui sintomi respiratori in pazienti lievi di covid-19 in un piccolo studio.

Sintomi cardiovascolari

Le linee guida NICE sul lungo covid affermano che i test di tolleranza all'esercizio possono essere effettuati per misurare la funzione cardiaca, mentre la pressione sanguigna sdraiata e in piedi e le registrazioni della frequenza cardiaca dovrebbero essere eseguite se si sospetta la sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS). Il rinvio urgente dovrebbe avvenire per le persone che presentano sintomi di una complicazione potenzialmente letale, come il dolore toracico cardiaco.

La Società Europea di Cardiologia ha pubblicato una guida completa per la diagnosi e la gestione delle malattie cardiovascolari durante la pandemia di covid-19. La gamma di condizioni cardiovascolari che possono manifestarsi nel lungo covid si traduce in un'ampia gamma di potenziali opzioni terapeutiche, pertanto è importante l'indagine continua e l'osservazione dei biomarcatori cardiaci. Le linee guida NICE raccomandano bloccanti per diversi disturbi cardiaci, tra cui angina, aritmie cardiache, e sindromi coronariche acute, pertanto, i bloccanti possono essere utili nel trattamento delle manifestazioni cardiovascolari del covid lungo. La miocardite può risolversi naturalmente nel tempo; tuttavia, la terapia di supporto e/o immunomodulante può migliorare il recupero, come descritto da una revisione sistematica. Una revisione ha anche suggerito che gli anticoagulanti possono essere utilizzati per ridurre i rischi associati all'ipercoagulabilità. Nel frattempo, consigli ed educazione, agenti per mantenere il tono vascolare e agenti per gestire le palpitazioni sono stati mostrati da uno studio randomizzato controllato e discussi in una revisione per essere vantaggiosi nel trattamento della POTS.

Trattare la fatica, i sintomi cognitivi e neuropsichiatrici

La stanchezza cronica è una manifestazione comune del covid lungo. Il NICE raccomanda che l'autogestione e il supporto siano importanti nella gestione della fatica, a causa della scarsa disponibilità di trattamenti specifici per il covid-19. Una condizione che può sovrapporsi alla lunga stanchezza da covid è l'encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS), pertanto l'algoritmo di trattamento progettato per il trattamento della ME/CFS può rivelarsi utile nel trattamento della fatica post-covid-19. Il NICE ha linee guida specifiche che delineano come indirizzare e trattare i pazienti ME/CFS; questi includono la terapia cognitivo comportamentale (CBT) e la terapia fisica graduale (GET). A seguito del contraccolpo su queste linee guida da parte dell'Associazione ME, tuttavia, NICE mira a pubblicare linee guida riviste nell'agosto 2021.

Studi controllati randomizzati hanno dimostrato che la CBT è benefica nel trattamento dell'affaticamento cronico, tuttavia, ciò è contrastato dai risultati di una nuova analisi di una revisione Cochrane che ne mettono in dubbio l'efficacia e mostrano un'elevata incidenza di eventi avversi. Questo studio di rianalisi afferma che se una sperimentazione di un farmaco o di una procedura chirurgica dimostrasse tassi altrettanto elevati di effetti avversi, allora non sarebbe accettata come un'opzione di trattamento sicura, quindi la CBT dovrebbe aderire allo stesso livello di controllo.

Un'altra strategia di gestione della fatica è la stimolazione, in base alla quale i pazienti gestiscono compiti e attività per evitare sforzi eccessivi ed esacerbare la fatica. Le linee guida NICE per la ME/CFS descrivono la stimolazione come una strategia di autogestione, tuttavia la guida e l'istruzione degli operatori sanitari possono essere utili per i pazienti. Le prove da studi randomizzati controllati per l'uso della stimolazione nel lungo covid devono ancora essere viste.

L'implementazione della terapia di gruppo tramite videoconferenza nelle persone con psicosi precoce durante la pandemia di covid-19 mostra risultati promettenti, con uno studio pilota che mostra miglioramenti nei sintomi psicotici e nell'autostima,  tuttavia, un articolo di revisione fornisce informazioni per suggerire che la CBT è inefficace nel ridurre i sintomi lunghi del covid, inclusa la fatica, con solo il 10% dei partecipanti che ha ottenuto miglioramenti clinicamente significativi.

GET è un piano di intervento strutturato costituito da attività fisiche con un obiettivo terapeutico. Una revisione sistematica della terapia fisica per la CFS ha concluso che i pazienti con ME/CFS generalmente si sentono meno affaticati e hanno migliorato il sonno e la funzione fisica dopo il completamento della terapia fisica, in misura maggiore rispetto al seguire un programma di stimolazione adattiva o di ascolto di supporto. Le linee guida NICE sulla ME/CFS raccomandano GET; tuttavia, nel luglio 2020 NICE ha rilasciato una dichiarazione in cui sollecitava cautela nell'implementazione del GET per le persone che si stanno riprendendo da covid-19, affermando che con le linee guida attualmente in fase di aggiornamento, queste raccomandazioni potrebbero cambiare. Questa affermazione accompagna le preoccupazioni sui potenziali effetti negativi del GET, incluso il malessere post-sforzo.

Mancano prove specifiche per covid-19, pertanto il deterioramento cognitivo dovrebbe essere gestito con il supporto, compresa la definizione di obiettivi su misura e realizzabili e l'implementazione di strumenti di screening convalidati. La gestione del deterioramento cognitivo richiederà un approccio olistico, tuttavia, i pazienti dovrebbero essere informati che la maggior parte delle persone guarisce gradualmente dal deterioramento cognitivo a seguito di una malattia grave.  L'approccio olistico al trattamento dovrebbe estendersi ai servizi offerti, con professionisti inclusi terapisti occupazionali e logopedisti che si occupano dei cambiamenti cognitivi.  La compromissione cognitiva nel lungo covid, a volte chiamata "nebbia cerebrale", è stata paragonata a "chemobrain". Le raccomandazioni della clinica Mayo suggeriscono strategie per gestire il chemiocervello, tra cui la ripetizione degli esercizi, il monitoraggio di ciò che influenza i deficit e l'utilizzo di strategie di sollievo dallo stress e di coping. Inoltre, possono essere presi in considerazione farmaci tra cui metilfenidato, donepezil, modafinil e memantina.  Queste strategie possono rivelarsi utili per il lungo covid. Specifico per il covid lungo, la luteolina, un flavonoide naturale, può alleviare il deterioramento cognitivo inibendo l'attivazione dei mastociti e della microglia,  ma sono necessari studi clinici.

I disturbi del sonno possono essere gestiti seguendo le linee guida pertinenti sull'insonnia, e si può prendere in considerazione una serie di strategie di trattamentoI pazienti con problemi di salute mentale concomitanti o in conseguenza di covid lungo possono essere gestiti seguendo le linee guida pertinenti: depressione, ansia, PTSD,  disturbo ossessivo-compulsivo,  e altri problemi di salute mentale.Iresidenti nelle case di cura, compresi quelli con demenza, che contraggono il covid da tempo hanno bisogni aggiuntivi.  Discutere dei problemi di salute mentale con i pazienti richiede compassione e comprensione.

Trattamento di altri disturbi d'organo

Mancano prove attuali per il recupero della funzione renale dopo il covid-19. Considerando che i follow-up precoci e ravvicinati con i nefrologi sono stati precedentemente utili,  pazienti post-covid-19 con disfunzione renale possono beneficiare di un monitoraggio precoce e continuo. Il Covid-19 può interrompere e alterare il microbioma intestinale, il che può consentire infezioni opportunistiche.  La tiroidite distruttiva associata a Covid-19 può provocare ipertiroidismo incidente, che può essere trattato con corticosteroidi. Nel complesso, dovrebbe essere mantenuto uno stretto follow-up dei pazienti con covid lungo e adeguate procedure investigative per diagnosticare e trattare accuratamente sintomi specifici.

Riutilizzo di farmaci per lungo covid

Gli antistaminici sono stati implicati come possibile trattamento per il covid-19, con uno studio che ha impiegato esperimenti cellulari suggerendo che gli antagonisti dell'istamina-1 potrebbero essere in grado di ridurre il tasso di infezione da covid-19 inibendo l'ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule che esprimono ACE2.  Revisioni sistematiche e studi molecolari hanno suggerito che gli antagonisti dell'istamina-1 e dell'istamina-2 sono possibili candidati per ulteriori studi clinici nel covid-19.  Resta da vedere se gli antistaminici hanno il potenziale per il trattamento del covid lungo. Gli antidepressivi sono stati proposti per ridurre gli effetti del lungo covid. L'uso di antidepressivi è stato associato a un ridotto rischio di intubazione o morte in covid-19, mentre una meta-analisi del trattamento farmacologico antidepressivo per il disturbo depressivo maggiore ha dimostrato che l'uso di antidepressivi, inclusi gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, determina una riduzione dei marcatori infiammatori periferici.

Trattamenti emergenti

Sono in corso studi clinici che esplorano l'efficacia dell'ossigeno iperbarico ( NCT04842448), del montelukast ( NCT04695704) e del deupirfenidone ( NCT04652518) per il trattamento delle condizioni respiratorie nel lungo periodo di covid. È in corso anche una sperimentazione di esercizi di respirazione e canto per valutarne l'utilità nel migliorare le anomalie respiratorie in pazienti con covid lungo ( NCT04810065 ).

È in corso uno studio per valutare l'efficacia di un programma di esercizi di 8 settimane in pazienti con covid lungo e affaticamento ( NCT04841759). L'integrazione di vitamina C può rivelarsi utile nel trattamento dell'affaticamento nei pazienti con covid lungo, con una revisione sistematica che conclude che la vitamina C per via endovenosa ad alte dosi potrebbe essere un'opzione di trattamento benefica. LOVIT-COVID ( NCT04401150) è uno studio clinico in corso volto a valutare gli effetti di alte dosi di vitamina C per via endovenosa su pazienti ospedalizzati con covid-19.

Sono in corso due studi che esaminano gli effetti della nicotinamide riboside, un integratore alimentare ( NCT04809974 , NCT04604704) con l'aspettativa che la molecola riduca i sintomi cognitivi e l'affaticamento modulando la risposta pro-infiammatoria.

È attualmente in corso una sperimentazione clinica che valuta l'efficacia di un integratore probiotico per normalizzare la composizione del microbioma intestinale e ridurre l'infiammazione nel lungo covid ( NCT04813718). La comprensione delle conseguenze a lungo termine dell'infezione da covid-19 nel tratto gastrointestinale evolverà, con studi attualmente in corso ( NCT04691895), che influenzeranno successivamente il trattamento.

Altri potenziali trattamenti sono molecole che sopprimono l'intensa risposta infiammatoria osservata nel covid-19. Leronlimab è un anticorpo monoclonale che blocca la funzione di CCL-5. È stato dimostrato che è efficace e sicuro nell'HIV e riduce i livelli plasmatici di interleuchina-6 nel covid-19. Sono in corso  studi clinici per valutare l'efficacia di leronlimab post-covid-19 ( NCT04343651, NCT04347239, NCT04678830). Un altro trattamento anticorpale, tocilizumab, blocca i recettori dell'interleuchina-6 e ha mostrato efficacia in un piccolo studio su pazienti con pazienti affetti da covid-19. Sono in corso studi per esplorare gli effetti di tocilizumab ( NCT04330638). La funzione antiossidante e antinfiammatoria della melatonina può essere utile anche nel trattamento del covid lungo. Infine, i trattamenti adiuvanti, come gli adattogeni, sono allo studio per la loro efficacia nel trattamento del covid lungo ( NCT04795557).

Conclusione

Con molte persone che sono state infettate e continuano a essere infettate da covid-19, le implicazioni a lungo termine sono sempre più preoccupanti. Qui, abbiamo esaminato gli studi che hanno esplorato i sintomi persistenti del covid lungo e hanno affrontato i possibili fattori di rischio associati allo sviluppo del covid lungo e le opzioni di trattamento che possono essere utili per alleviare i suoi sintomi. Attualmente, il covid lungo rimane enigmatico e, con la questione dell'impatto che le nuove varianti di covid-19 avranno sull'incidenza e sulla gravità del covid lungo ancora incombente, è importante che la ricerca continui a esplorare la sindrome post-covid-19. Maggiore comprensione della patogenesi, dei fattori di rischio, dei sintomi,

fonte: BMJ