Oncologia di precisione e terapia personalizzata

Il successo di diverse targeted therapies, insieme a una comprensione completa dell’eterogeneità molecolare dei tumori, ha dato origine all'allettante idea che la terapia dei tumori potesse essere personalizzata, portando al concetto di oncologia di precisione, la quale prevede che le proprietà specifiche del tumore di un paziente possano essere utilizzate per orientare il trattamento farmacologico verso quello più efficace.1

Le metodologie attuali utilizzate dall’oncologia di precisione, sono dominate dalla genomica, ma non tutti i fenotipi tumorali sono guidati da meccanismi genetici, infatti, anche i meccanismi non-genetici (es. epigenetici) sono in grado di determinare il tipo di cellula e la risposta cellulare al trattamento farmacologico, insieme ai ben conosciuti meccanismi guidati dalle mutazioni.1

Per questo motivo, l’insieme delle nuove tecnologie abilitanti e un set di farmaci attivi in rapida espansione ha rinnovato la spinta della ricerca verso la medicina funzionale di precisione.1 Essa è una strategia che utilizza i tessuti e le cellule tumorali vive dei pazienti, sottoponendoli direttamente al trattamento farmacologico al fine di fornire informazioni immediatamente traducibili nella pratica clinica ed orientare, così, la terapia personalizzata del paziente.1

L’uso di modelli preclinici, come gli xenotrapianti derivati dal paziente (PDX) e gli organoidi derivati dal paziente (PDO), che rappresentano i tumori ex vivo di individui affetti, permette una valutazione globale della sensibilità o della resistenza ai farmaci direttamente sui campioni tumorali, non solo per determinarne la proliferazione, la sopravvivenza e l'attività metabolica, ma integrando anche l'analisi delle singole cellule per valutare gli effetti fenotipici di massa o sub-clonali.1 In questo modo, è possibile ottimizzare la scoperta di nuovi farmaci e migliorare il successo dei nuovi trattamenti farmacologici nella pratica clinica.1

Riguardo gli xenotrapianti derivati dal paziente (PDX), da una recente ed ampia analisi pubblicata da Woo e coll. nel 2021 che prende in esame più di 500 modelli PDX di vari tipi di cancro, si evince che essi riproducono i tumori umani con una fedeltà relativamente alta, inoltre, anche le risposte al trattamento sono congrue a quelle osservate negli individui da cui derivano.1

Diversamente, gli organoidi derivati da paziente (PDO), ovvero, le colture ex vivo di tumori, richiedono meno tempo e sono meno costose dei modelli PDX, inoltre, si stanno accumulando sempre più dati che dimostrano un'alta fedeltà di risposta ai farmaci se comparati ai tumori originari.1 In aggiunta, è stato già dimostrato che essi riflettono le variazioni genomiche aberranti dei pazienti oncologici, rappresentando le proprietà genetiche e funzionali delle cellule tumorali, oltre alla complessità del microambiente tumorale (TME).2

Le recenti tecnologie avanzate di sequenziamento hanno permesso l’analisi del fenotipo e del genotipo delle singole cellule, fornendo il grado e la prevalenza dell'eterogeneità intra-tumorale e inter-tumorale.2 Ad esempio, la tecnologia scRNA-seq (single cell RNA sequencing, il sequenziamento degli RNA espressi da una singola cellula) ha fornito una visione ad alta risoluzione delle differenze inter-cellulari, tra cui mutazioni genetiche, modelli di espressione genica, gerarchia di sviluppo e modifiche epigenetiche, che facilitano la comprensione della funzione di una singola cellula tumorale utilizzando il suo output trascrizionale.2

In conclusione, a causa della difficoltà di accesso ai tessuti dei pazienti, i modelli organoidi stanno diventando un materiale alternativo necessario per gli approcci di sequenziamento delle singole cellule, infatti, l'analisi integrata di modelli organoidi di pazienti oncologici e il scRNA-seq, ha favorito ulteriormente la comprensione dell'eterogeneità dei tumori e la disponibilità di informazioni genetiche dettagliate, facilitando la realizzazione di opzioni terapeutiche personalizzate per il trattamento dei tumori.2 Infine, è doveroso considerare le sfide significative che i sistemi sanitari devono fronteggiare per adattare le loro infrastrutture, metodologie e politiche di rimborso al fine di consentire un ampio accesso per i pazienti a questi nuovi trattamenti farmacologici.3 Per questo motivo, investire in nuove risorse per i sistemi sanitari, come archivi di dati clinico-genomici, promuovere la formazione di team multidisciplinari e lo sviluppo di strumenti di supporto decisionale, sarà fondamentale nel prossimo futuro.3

Per saperne di più, consulta la Bibliografia

1. Letai, Anthony et al. Functional precision oncology: Testing tumors with drugs to identify vulnerabilities and novel combinations. Cancer cell vol. 40; 2022; 1 (26-35).

2. Yoon, Hyunho, and Sanghoon Lee. Integration of Genomic Profiling and Organoid Development in Precision Oncology. International journal of molecular sciences vol. 23; 2021; 1 (216).

3. Mateo, Joaquin et al. Delivering precision oncology to patients with cancer. Nature medicine vol. 28; 2022; 4 (658-665).