Tolvaptan sbarca in Europa contro l’ADPKD

Tolvaptan è il primo farmaco approvato in Europa per il trattamento della malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) o rene policistico. Tolvaptan in particolare agisce sui meccanismi fisiopatologici della malattia.

L'ADPKD è una malattia genetica cronica e progressiva, che causa la proliferazione e la crescita di cisti nei reni, [1], rendendo necessari la dialisi o il trapianto

In uno studio clinico di fase III condotto su pazienti con ADPKD e durato tre anni, il tasso di crescita del volume totale del rene (TKV) nei 3 anni è stato significativamente inferiore nei soggetti trattati con tolvaptan rispetto ai soggetti trattati con placebo: rispettivamente il 2,80% annuo contro il 5,51% annuo [3].

Si ritiene che l'ADPKD colpisca tra 3-4 persone ogni 10.000, vale a dire ben 205.000 persone in Europa [4,5].

Otsuka Pharmaceutical annuncia che, in data 27 maggio, la Commissione Europea ha autorizzato la commercializzazione in Europa di tolvaptan per il trattamento dell'ADPKD in adulti che soffrono di malattia renale cronica (CKD) in stadio da 1 a 3 all'inizio del trattamento con evidenza di rapida progressione della malattia. A seguito dell'autorizzazione rilasciata dalla Commissione, tolvaptan diventa la prima terapia farmacologica disponibile in Europa per il trattamento del meccanismo fisiopatologico alla base dell’ADPKD.

«Fino ad ora, ci si è concentrati sul trattamento della sintomatologia dell'ADPKD, non essendo disponibile nessun trattamento specifico per questa patologia", ha affermato il Professor Ron T. Gansevoort, dell’University Medical Center di Groningen, nei Paesi Bassi, un esperto nell'ambito della malattia del rene policistico. "Tolvaptan rappresenta una svolta significativa nella gestione dell'ADPKD. Per la prima volta, potremo modificare la progressione della malattia e preservare la funzione renale, con la possibilità di migliorare la qualità di vita dei pazienti e ottenere risultati a lungo termine».

L'autorizzazione all'immissione in commercio di tolvaptan si è basata sui risultati dello studio TEMPO 3:4, studio randomizzato di Fase III, in doppio cieco e controllato con placebo: il più grande studio clinico condotto sull'ADPKD sino ad oggi.[1] Nello studio, durato tre anni, il tasso di aumento del volume renale totale (TKV) nei 3 anni è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con tolvaptan rispetto a quelli trattati con placebo: rispettivamente del 2,80% e del 5,51% all'anno (rapporto della media geometrica 0,974; CI 95% 0,969-0,980; p <0,0001). Questi dati mostrano una significativa riduzione (pari a circa il 50%) nell'aumento annuale del volume renale nei pazienti trattati con tolvaptan rispetto a quelli trattati con placebo [3].

Tolvaptan ha inoltre dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di eventi multipli che includevano il peggioramento della funzione renale, il dolore renale, l’ipertensione o l’albuminuria (hazard ratio=0,87, IC 95%: da 0,78 a 0,97, p=0,0095) [3]. Il risultato dell'endpoint secondario composito è attribuibile principalmente agli effetti sul peggioramento della funzionalità renale (del 61,4% meno probabile con il tolvaptan rispetto al placebo) e sul dolore renale clinicamente significativo (del 35,8% meno probabile nei pazienti trattati con tolvaptan).

Oltre agli effetti collaterali associati al meccanismo d'azione di tolvaptan (ad esempio arsura, poliuria, pollachiuria), la maggior parte degli effetti collaterali osservati nei pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan sono risultati paragonabili a quelli osservati nei pazienti ai quali è stato somministrato il placebo. È stato tuttavia identificato un rischio di insorgenza di danno epatico nei pazienti trattati con tolvaptan. È stato osservato un aumento di alanina aminotransferasi (ALT) nel 4,4% dei pazienti trattati con tolvaptan e nell'1,0% dei pazienti trattati con placebo. Due pazienti trattati con tolvaptan (2/957, 0.2%), così come un terzo paziente incluso in uno studio di estensione in aperto, hanno mostrato aumenti clinicamente significativi dell'ALT con aumenti concomitanti della bilirubina totale (BT). Sebbene tali aumenti siano stati risolti con l'interruzione immediata della somministrazione di tolvaptan, essi costituiscono un possibile rischio di insorgenza di danno epatico significativo. I pazienti trattati con tolvaptan dovranno pertanto essere sottoposti a esami del sangue mensili per i primi 18 mesi di trattamento con tolvaptan e successivamente a esami trimestrali per ridurre il rischio di danno epatico [3]. Il trattamento con tolvaptan deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nella gestione dell'ADPKD e che sia a conoscenza dei rischi della terapia con tolvaptan, compresa la tossicità epatica e le necessità di monitoraggio.

«La natura progressiva ed ereditaria dell'ADPKD comporta un notevole impatto sia fisico che psicologico per coloro che vivono con questa patologia, come anche per le loro famiglie e i loro cari,-  ha detto Tess Harris, Presidente di PKD International - L'approvazione da parte della Commissione Europea non può che essere accolta positivamente da tutti coloro che sono colpiti direttamente o indirettamente da questa malattia, in quanto rappresenta un passo avanti sia per le migliaia di pazienti sia per chi di loro si prende cura».

L'ADPKD è la più comune malattia renale ereditaria, caratterizzata principalmente dallo sviluppo e dall'ingrossamento di numerose cisti piene di liquido nei reni [1,6]. La crescita e l'espansione delle cisti in entrambi i reni porta ad un lento deterioramento della funzione renale. Circa la metà dei pazienti raggiunge lo stadio terminale della malattia renale (ESRD) e necessita entro i 54 anni di una terapia sostitutiva della funzione renale (RRT) mediante dialisi o trapianto del rene [2,7]. L'ADPKD si posiziona al quarto posto tra le principali cause che portano, negli adulti, [8] allo stadio finale della malattia renale. Interessa inoltre il 10% circa dei pazienti che devono ricorrere ad una terapia sostitutiva della funzione renale (RRT).[9]

«È un grande onore presentare il primo trattamento per l'ADPKD in Europa, - ha dichiarato Tatsuo Higuchi, Presidente e Direttore Rappresentante di Otsuka Pharmaceutical - Questa approvazione è la dimostrazione dei preziosi sforzi di ricercatori e pazienti coinvolti nella scoperta e nello sviluppo di tolvaptan».

Tolvaptan è stato inizialmente approvato per i pazienti con ADPKD in Giappone nel marzo 2014 e successivamente in Canada nel febbraio 2015. A seguito dell'autorizzazione da parte della Commissione europea, Otsuka continuerà a collaborare con le autorità locali dei paesi di tutta Europa per garantire l'accesso a tolvaptan ai pazienti con ADPKD che presentino le caratteristiche per essere trattati con questo nuovo farmaco.

Tolvaptan nell'ADPKD

Tolvaptan è un potente antagonista del recettore V2 della vasopressina che ha dimostrato di rallentare la crescita delle cisti ed il declino della funzione renale nei pazienti con ADPKD con malattia renale cronica (CKD) nello stadio da 1 a 3 con evidenza di malattia in rapida progressione [1].

La formazione di cisti associata all'ADPKD può portare a significativi danni ai reni, anche quando la funzione renale non è colpita [10] e causare complicazioni che includono dolore acuto e cronico, ipertensione ed insufficienza renale [1]. Oltre ai sintomi fisici, l'ADPKD influisce profondamente a livello psicologico ed emotivo su chi convive con la malattia, sui suoi familiari e sulle persone più care [11-13].

Bloccando selettivamente il legame della vasopressina al suo recettore V2, tolvaptan riduce la proliferazione cellulare di cisti e la secrezione di fluidi, riducendo in ultima analisi lo sviluppo delle cisti e gli eventi clinici renali associati alla progressione della malattia [14].

TEMPO 3:4

Lo studio TEMPO 3:4 (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycistyc Kidney Disease and its Outcomes) ha arruolato pazienti in 129 centri in tutto il mondo. In questo studio, tra il gennaio 2007 e il gennaio 2009, sono stati coinvolti 1.445 pazienti adulti (età 18-50 anni) con evidenza di ADPKD precoce in rapida progressione ai quali è stato somministrato tolvaptan o placebo per un massimo di tre anni [1].

Durante lo studio è stato osservato un aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (> 3 x il limite superiore alla norma - ULN) nel 4,4% (42/958) dei pazienti trattati con tolvaptan e nell’1,0% (5/484) dei pazienti trattati con placebo, mentre è stato notato un aumento (> 3xULN) di aspartato aminotransferasi (AST) nel 3,1% (30/958) dei pazienti trattati con tolvaptan e nell'0,8% (4/484) dei pazienti con placebo. [3] Due (2/957, 0.2%) di questi pazienti trattati con tolvaptan, così come un terzo paziente partecipante a uno studio di estensione in aperto, hanno mostrato contemporaneamente aumento degli enzimi epatici (> 3xULN) con aumento concomitante della bilirubina totale (> 2xULN). [3] Il periodo di insorgenza del danno epatocellulare (rilevato dagli aumenti di ALT> 3xULN) è stato da 3 a 14 mesi dopo l'inizio del trattamento;  tale aumento è risultato reversibile, con ALT che è ritornato a valori <3xULN da 1 a 4 mesi. 3 Sebbene tali aumenti concomitanti siano stati risolti con l'interruzione immediata di tolvaptan, essi costituiscono un possibile rischio di insorgenza di danno epatico significativo. [3] Fenomeni simili con altri farmaci sono stati associati al rischio di causare un danno epatico irreversibile e potenzialmente pericoloso per la vita. Per ridurre questo rischio, i pazienti che assumono tolvaptan dovranno essere sottoposti ad esami del sangue mensili per i primi 18 mesi di trattamento e successivamente a esami trimestrali. [3]

Otsuka Pharmaceutical

Otsuka Pharmaceutical è una azienda farmaceutica operante a livello globale la cui filosofia aziendale si riassume nel motto: "Otsuka, persone che creano nuovi prodotti per una salute migliore in tutto il mondo". Otsuka svolge attività di ricerca, sviluppa, produce e commercializza prodotti innovativi, in particolare prodotti farmaceutici e prodotti nutraceutici per il mantenimento della salute quotidiana.

Nel settore farmaceutico, Otsuka è una società leader nel difficile settore della salute mentale e promuove inoltre programmi di ricerca per diverse malattie scarsamente considerate tra cui la tubercolosi, importante problema di salute pubblica a livello globale. Questi impegni dimostrano molto più efficacemente di tante parole come Otsuka sia una società che ha a cuore "grandi progetti", e che applica uno spirito innovativo e creativo in ogni sua attività.

Otsuka Pharmaceutical è una consociata interamente di proprietà di Otsuka Holdings Co., Ltd., holding del Gruppo Otsuka. Il Gruppo Otsuka impiega circa 44.000 persone nel mondo ed i suoi prodotti sono disponibili in oltre 80 paesi. Il fatturato consolidato è stato di oltre 10 miliardi di euro pari a 14 miliardi di dollari per l'esercizio 2013 (dal 1 aprile 2013 al 31 marzo 2014).

Otsuka Pharmaceutical Europe è stata costituita nel 1979. Coerentemente con il principio dell'azienda, "super persone non super computer", i 550 dipendenti europei concentrano la loro passione ed energia perchè i pazienti europei abbiano accesso ai prodotti innovativi ed ai dispositivi medici prodotti da Otsuka nelle aree terapeutiche chiave per l'azienda: sistema nervoso centrale, endocrinologia, nefrologia, gastroenterologia e oncologia. Le attività di sviluppo clinico, commercializzazione, vendita e marketing svolte in Francia, Germania, Italia, Paesi del Nord, Spagna, Svizzera e Regno Unito sono tutte supportate dall’ufficio regionale europeo di Otsuka, situato nella parte occidentale di Londra.

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Per saperne di più:

Otsuka Pharmaceutical Europe: https://www.otsuka-europe.com/

Otsuka Pharmaceutical: https://www.otsuka.co.jp/en/

ADPKD: www.youtube.com/OtsukaEurope

Fonte: Ufficio stampa Saatchi & Saatchi Health

Riferimenti bibliografici

1. Torres VE, Harris PC et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. The New England Journal of Medicine. 2012;367 (25): 2407-2418

2. Takiar V, Caplan MJ. Polycystic kidney disease: pathogenesis and potential therapies. Biochimica et Biophysica Acta. 2011;1812(10):1337-43

3. JINARC® (tolvaptan) summary of product characteristics 2015

4. Neumann H, Jilg C et al. Epidemiology of autosomal-dominant polycystic kidney disease: an in-depth clinical study for south-western Germany. Nephrology Dialysis Transplantation. 2013;28:1472-1487

5. Patch C, Charlton J et al. Use of antihypertensive medications and mortality of patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a population-based study. American Journal of Kidney Disease. 2011;57(6):856-862

6. Patel V, Chowdhury R et al. Advances in the pathogenesis and treatment of polycystic kidney disease. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2009;18:99-106

7. Alam A, Perrone RD. Management of ESRD in Patients With Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney Disease. Vol 17, No 2. March 2010: pp 164-172.

8. Masoumi A, Reed-Gitomer B et al. Developments in the Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2008;4(2):393–407

9. Thong KM, Ong ACM. The natural history of autosomal dominant polycystic kidney disease: 30-year experience from a single centre. QJM. 2013;2-8

10. Grantham JJ, Chapman AB et al. Volume progression in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: The Major Factor Determining Clinical Outcomes. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2006;1:148-157

11. Christophe JL, van Ypersele de Strihou C et al. Complications of autosomal dominant polycystic kidney disease in 50 haemodialysed patients. A case-control study. Nephrology Dialysis Transplantation. 1996;11(7):1271-1276

12. Rizk D, Jurkovitz C et al. Quality of life in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease patients not yet on dialysis. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2009;4:560-6

13. Perlman RL, Finkelstein FO et al. Quality of life in chronic kidney disease (CKD): a cross-sectional analysis in the Renal Research Institute-CKD study. American Journal of Kidney Diseases. 2005;45:658-66

14.  Reif GA, Yamaguchi T et al. Tolvaptan inhibits ERK-dependent cell proliferation, Cl− secretion, and in vitro cyst growth of human ADPKD cells stimulated by vasopressin. American Journal of Physiology - Renal Physiology. 2011;301(5):F1005-F1013