P-caderina e carcinogenesi colorettale
La P-caderina, una molecola di adesione cellulare, sarebbe implicata dello sviluppo del tumore del colon; questi i risultati di uno studio condotto presso il Dipartimento di Clinica Farmacologica dell’Università di Oxford.
La P-caderina, assente in colon ed intestino sani, normalmente è invece espressa in tutte le mucose infiammate, iperplastiche e displastiche di colon ed intestino. I ricercatori hanno cercato di comprendere i meccanismi che regolano l’espressione della P-caderina ed i suoi effetti biologici e, a tale scopo, hanno studiato lo stato di metilazione del promotore di P-caderina ( CDH3) e mRNA P-caderina e l’espressione della proteina in casi di cancro colorettale familiare e casi di cancro colorettale sporadici (CRC).
E’ stato osservato che la P-caderina gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo embrionale ma il gene responsabile della sua espressione viene silenziato nelle fasi successive dello sviluppo negli individui sani; se la mucosa è infiammata l'inibizione dell'espressione della P-caderina non avviene e ciò determina una diffusione della condizione infiammatoria nei tessuti mucosali.
Il promotore CDH3 è ipometilato in “colonic aberrant crypt foci”, in CRC, e, occasionalmente, nel normale epitelio adiacente al cancro, dimostrando un potenziale “field effect” di cancerizzazione. L’ipometilazione è stata anche associata ad induzione dell’espressione di P-caderina nel colon neoplastico.
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Sono stati esaminati topi transgenici con sovraespressione di P-caderina in maniera specifica nell'epitelio intestinale e nell’epitelio del colon; l’espressione ectopica forzata di P-caderina accompagnata da infiammazione indometacina –indotta è risultata in un “crypt fission rate” di 3 fold più alto nell’intestino tenue e nell’intestino crasso dei topi omozigoti. In conclusione, è stato osservato che la demetilazione epigenetica del promotore della P-caderina nell’intestino umano conduce ad una sua espressione ectopica molto precoce in adenoma e carcinoma colorettale e persistente nelle forme invasive di cancro. L’espressione di P-caderina indotta, specie nella mucosa danneggiata, conduce ad un aumentato tasso di “crypt fission”, una caratteristica comune dell’epansione clonale nella displasia gastrointestinale.
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