Abbiamo eseguito il sequenziamento dell'esoma e il risequenziamento mirato in 2548 bambini che presentavano obesità grave e abbiamo identificato inaspettatamente 22 portatori di mutazioni GNAS . Abbiamo studiato se l'effetto delle mutazioni GNAS sulla segnalazione del recettore della melanocortina 4 (MC4R) spiega l'obesità e se lo spettro clinico variabile nei pazienti potrebbe essere spiegato dai risultati dei test molecolari.

RISULTATI

Quasi tutte le mutazioni GNAS hanno compromesso la segnalazione di MC4R. Un totale di 6 su 11 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni presentava una crescita ridotta. In questi pazienti, le mutazioni hanno interrotto la segnalazione del recettore dell'ormone che rilascia l'ormone della crescita, ma la crescita non è stata influenzata nei portatori di mutazioni che non hanno influenzato questa via di segnalazione (punteggio medio di deviazione standard per l'altezza, -0,90 vs 0,75, rispettivamente; P = 0,02) . Solo 1 dei 10 pazienti che hanno raggiunto l'altezza finale prima o durante lo studio aveva una bassa statura. Le mutazioni GNAS che hanno alterato la segnalazione del recettore della tireotropina erano associate a ritardo dello sviluppo e a livelli di tireotropina più elevati (media [±DS], 8,4±4,7 mIU per litro) rispetto a quelle di 340 bambini gravemente obesi che non avevano GNAS mutazioni (3,9±2,6 mIU per litro; P=0,004).

CONCLUSIONI

Poiché le mutazioni patogene possono manifestarsi solo con l'obesità, lo screening dei bambini con obesità grave per il deficit di GNAS può consentire una diagnosi precoce, migliorare i risultati clinici e gli agonisti della melanocortina possono aiutare nella perdita di peso. Le mutazioni GNAS identificate mediante test genetici imparziali influenzano in modo differenziale le vie di segnalazione GPCR che contribuiscono all'eterogeneità clinica. Le malattie monogeniche sono clinicamente più variabili di quanto suggeriscano le loro descrizioni classiche.

fonte: the new england journal of medicine