Il lavoro ha combinato un’analisi di associazione genome-wide condotta su oltre 28mila persone di differenti origini ancestrali con studi funzionali in cellule staminali ematopoietiche ottenute dal midollo osseo. L’approccio ha portato a riconoscere una via BACH2-NRF2 finora non collegata al controllo dell’emoglobina fetale.

BACH2 sembra svolgere una funzione repressiva: la sua riduzione consente al fattore di trascrizione NRF2 di favorire l’espressione dei geni dell’HbF. Nei modelli cellulari umani, l’inibizione di BACH2 ha aumentato i livelli di emoglobina fetale, mentre la sovraespressione del gene ha prodotto l’effetto opposto.

Il risultato fornisce quindi una prova di principio per l’esplorazione di strategie farmacologiche dirette contro BACH2, pur senza dimostrare ancora un beneficio clinico nei pazienti. Saranno necessari studi mirati a definire selettività, sicurezza, dose e sostenibilità dell’inibizione di questo regolatore.

L’elemento di maggiore interesse è l’indipendenza funzionale tra l’asse BACH2-NRF2 e BCL11A. In prospettiva, l’intervento combinato sui due circuiti potrebbe permettere un’induzione più marcata dell’HbF rispetto al targeting di un singolo regolatore.

Questa ipotesi potrebbe tradursi nello sviluppo di nuovi farmaci a piccola molecola, approcci di terapia genica o piattaforme di gene editing capaci di agire su bersagli complementari. Per il momento, BACH2 va considerato un candidato preclinico: un’opportunità biologicamente solida, ma ancora da validare in modelli traslazionali e clinici.