È una buona notizia. Significa offrire prima una terapia efficace e aumentare le possibilità di controllare la malattia. Ma ogni volta che cambia l'inizio del percorso terapeutico cambia anche ciò che viene dopo. E le evidenze scientifiche non sempre riescono a muoversi alla stessa velocità.

Il progresso modifica le domande

Gli studi clinici non producono risposte astratte. Studiano pazienti che hanno una determinata malattia, in una determinata fase e dopo aver ricevuto determinati trattamenti. Quando lo standard di cura cambia, cambia quindi anche la popolazione alla quale dovrebbero essere applicate le evidenze raccolte negli anni precedenti.

Una terapia di seconda linea può essere perfettamente studiata e approvata dopo il trattamento che costituiva la prima linea al momento della sperimentazione. Ma che cosa accade quando quella prima linea viene sostituita da un farmaco completamente diverso?

La seconda linea rimane disponibile. Le prove sulla sua efficacia rimangono valide per i pazienti nei quali è stata studiata. Manca però qualcosa: la certezza che quella sia ancora la migliore sequenza possibile per pazienti arrivati allo stesso punto attraverso un percorso terapeutico differente.

Non significa che il medico non sappia che cosa fare. Significa che può trovarsi davanti a diverse alternative plausibili senza disporre di studi comparativi capaci di indicare con sufficiente precisione quale debba precedere le altre.

Più possibilità, nuove zone di incertezza

La medicina di precisione accentua questo fenomeno. La caratterizzazione molecolare dei tumori ha permesso di individuare alterazioni genetiche, bersagli farmacologici e sottogruppi di pazienti che un tempo sarebbero stati trattati nello stesso modo.

Il tumore definito soltanto dall'organo nel quale nasce sta progressivamente lasciando spazio a una malattia descritta anche attraverso le sue caratteristiche molecolari. È uno dei grandi progressi dell'oncologia contemporanea. Ma moltiplicare le caratteristiche rilevanti significa anche moltiplicare le possibili traiettorie terapeutiche.

Non esiste più necessariamente una successione lineare nella quale alla terapia A segue B e quindi C. Per alcuni pazienti possono esistere A, B, C e D, combinazioni differenti e trattamenti selezionati sulla base delle caratteristiche biologiche della malattia. Nel frattempo il tumore stesso può cambiare sotto la pressione delle terapie, sviluppando nuovi meccanismi di resistenza. L'aumento della precisione non elimina quindi l'incertezza. In alcuni passaggi la rende più sofisticata.

Gli studi inseguono una realtà che continua a cambiare

C'è poi una questione inevitabilmente legata al tempo. Per dimostrare che una terapia funziona servono studi clinici, pazienti, follow-up e risultati sufficientemente solidi. Ma mentre uno studio raccoglie questi dati, la pratica clinica può cambiare.

Una terapia utilizzata come seconda linea quando viene progettato un trial può essere diventata una prima linea quando arrivano i risultati. Un farmaco nuovo può modificare il trattamento standard sul quale erano costruiti altri studi ancora in corso. Una popolazione clinica comune può essere suddivisa in sottogruppi molecolari sempre più piccoli.

Si crea così una sorta di inseguimento permanente: la ricerca produce le prove che cambiano la pratica clinica e quel cambiamento genera immediatamente nuove domande alle quali le prove precedenti non potevano rispondere. Non è una debolezza del metodo scientifico. È, almeno in parte, la conseguenza della sua capacità di produrre innovazione.

Il problema non è scegliere tra evidenza ed esperienza

Quando mancano studi specifici sulla sequenza terapeutica, la decisione non avviene nel vuoto. Restano le evidenze disponibili, le caratteristiche molecolari del tumore, le condizioni del paziente, le terapie già ricevute, la durata della risposta, gli effetti collaterali e le possibili resistenze sviluppate dalla malattia. Aumenta però il peso della valutazione clinica individuale.

Due pazienti con lo stesso tumore possono arrivare alla progressione dopo percorsi differenti. Uno può avere risposto a lungo alla terapia precedente, un altro molto poco. Uno può averla tollerata bene, un altro aver sviluppato tossicità importanti. La scelta successiva non dipende soltanto dalla disponibilità di un farmaco, ma dalla storia terapeutica che ha condotto fino a quel momento.

La personalizzazione della cura assume così un significato ulteriore: non scegliere soltanto il trattamento adatto a quel tumore, ma scegliere il trattamento adatto a quel paziente in quel preciso momento della sua malattia.

La nuova domanda dell'oncologia: che cosa viene dopo?

Per molti tumori la ricerca continuerà a individuare nuovi bersagli e nuove terapie. Alcuni farmaci oggi utilizzati nelle fasi avanzate saranno probabilmente anticipati. Altri verranno combinati. La profilazione genomica consentirà di distinguere ulteriormente pazienti che oggi appartengono alla stessa categoria.

La conseguenza può sembrare controintuitiva: più numerose diventano le possibilità terapeutiche, più importante diventa produrre conoscenza non soltanto sui singoli trattamenti, ma sulla loro successione nel tempo.

Sapere che un farmaco funziona non risponde automaticamente alla domanda su quando utilizzarlo. Sapere che funzionano due farmaci non stabilisce necessariamente quale debba venire prima. E dimostrare che una nuova terapia migliora la prima linea può rendere improvvisamente meno certa la seconda.

È il prezzo particolare di un progresso molto rapido. L'oncologia non si trova davanti a un vuoto di conoscenza, ma a qualcosa di quasi opposto: nuove conoscenze che modificano continuamente le domande alle quali occorre rispondere.

E forse è questa una delle trasformazioni più profonde della medicina di precisione. Il problema non è più soltanto trovare una cura che funzioni. Sempre più spesso è capire quale cura, per quale paziente, in quale momento e dopo quale altra cura.