Dosaggio e interazioni del perampanel: un nuovo antiepilettico

Il perampanel, il primo di una nuova classe di farmaci antiepilettici, è un antagonista recettoriale selettivo non competitivo del recettore AMPA (alfa-Amino-3-Idrossi-5-Metil-4-isoxazolone propionato) somministrato per via orale. Il farmaco è stato approvato in più di 40 paesi, compresi gli Stati Uniti e in Europa, per il trattamento aggiuntivo delle crisi epilettiche parziali con o senza crisi secondarie generalizzate, nei pazienti affetti da epilessia di età a partire da 12 anni, e in Canada, nei pazienti con età a partire da 18 anni. L’efficacia del perampanel è stata dimostrata in tre studi clinici multicentrici, condotti in doppio cieco, randomizzati, a gruppi paralleli e controllati con placebo, di fase III che hanno coinvolto pazienti resistenti al trattamento che già assumevano da 1 a 3 nuovi farmaci antiepilettici (AED).

Il perampanel viene eliminato principalmente dal metabolismo ossidativo, mediato dall’enzima CYP3A4. L’analisi farmacocinetica condotta sulla popolazione ha dimostrato che 3 farmaci AED utilizzati frequentemente, quali la carbamazepina, oxcarbazepina e la fenitoina, induttori enzimatici di CYP3A4 (EIAED), aumentano significativamente la clearance orale apparente del perampanel.

Lo scopo di uno studio recente è stato valutare l'effetto dei farmaci entiepilettici induttori enzimatici di CYP3A4 (EIAED) sull'efficacia e la sicurezza di perampanel nei pazienti coinvolti in tre studi clinici di fase III.

I pazienti, resistenti alla terapia con crisi epilettiche parziali ed età a partire da 12 anni assumevano da 1 a 3 farmaci antiepilettici in concomitanza. Nelle 6 settimane successive all’inizio dello studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere, in doppio cieco, una volta al giorno il placebo o il perampanel alla dose di 8 o 12 mg oppure al trattamento con placebo o perampanel alla dose di 2, 4 o 8 mg.

La risposta al trattamento è stata valutata in termini di riduzione percentuale media della frequenza delle crisi e come miglioramento percentuale della risposta alla terapia con perampanel rispetto al placebo. Si è visto che, alla dose di 8 e 12 mg, la risposta al trattamento è risultata significativamente maggiore nei pazienti in trattamento con i farmaci non-EIAED. E’ stato osservato un effetto dose dipendente del trattamento con perampanel confrontato al placebo con maggiore efficacia all’aumentare della dose in tutti i pazienti. L'incidenza complessiva degli eventi avversi correlati al trattamento è risultata simile, indipendentemente dall’assunzione di EIAED. La presenza di alcuni eventi avversi, come l’affaticamento, la sonnolenza, le vertigini, l’irritabilità, è stata maggiore nei pazienti trattati con farmaci non-EIAED, così come i casi di sospensione in seguito ad eventi avversi.

Il perampanel si è dimostrato efficace e sicuro sia in presenza che in assenza di farmaci EIAED e si è visto che all’aumentare della dose di perampanel aumenta anche l’efficacia del trattamento. Dato l'ampio metabolismo del perampanel, l'esposizione sistemica è chiaramente ridotta con la somministrazione concomitante di induttori dell’enzima CYP3A4. I dati ottenuti nello studio chiariscono la strategia di dosaggio del perampanel per ottenere un migliore risultato clinico, inoltre, il riconoscimento di queste interazioni farmacocinetiche è importante per poter ottimizzare il regime terapeutico con questo nuovo farmaco.

Riferimenti bibliografici:

Gidal BE, Laurenza A, Hussein Z, Yang H, Fain R, Edelstein J, Kumar D, Ferry J. Perampanel efficacy and tolerability with enzyme-inducing AEDs in patients with epilepsy. Neurology. 2015 May 12;84(19):1972-80.