Arriva un nuovo biomarker per le crisi epilettiche

L’epilettogenesi è un processo dinamico di riorganizzazione molecolare, cellulare e funzionale legato ad eventi patologici cerebrali in grado di promuovere crisi spontanee. I farmaci antiepilettici attualmente usati (AED) tengono sotto controllo la sintomatologia ma circa il 30% dei pazienti epilettici non rispondono a questi farmaci. Emerge così un bisogno clinico di sviluppare una terapia efficace per trattare o prevenire l’epilettogenesi e la resistenza al farmaco. La ricerca scientifica si sta orientando verso l’individuazione di biomarcatori non invasivi che permettano di identificare tempestivamente i pazienti a rischio e come questi possano rispondere ai nuovi trattamenti.

La neuroinfiammazione in regioni cerebrali critiche è una caratteristica comune delle diverse forme di farmaco-resistenza ed epilessie sintomatiche a sviluppo focale; contribuisce inoltre alla generazione di crisi epilettiche in modelli animali. La neuroinfiammazione è un fenomeno complesso che coinvolge l’attivazione del sistema immunitario attraverso i damage-associated molecular patterns (DAMPs) ovvero il profilo molecolare associato al danno. DAMP sono quindi una caratteristica delle cellule danneggiate o sottoposte a stress, attivano subito i meccanismi di riparo tissutale  ma se persistono per un lungo periodo  possono causare una disfunzione o danno cellulare.

High-mobility group box 1 (HMGB1), un membro della famiglia DAMP, è un mediatore chiave del processo neuroinfiammatorio associato all’epilettogenesi. Tale proteina nucleare regola la trascrizione genica ed è presente in diverse isoforme  con distinte funzioni fisopatologiche. La sua attività è legata al suo stato ossidativo e ad altre modifiche post-traduzionali che modulano finemente l’interazione con diversi recettori e, di conseguenza, l’attivazione di pathway cellulari differenti. Alcuni studi hanno suggerito un potenziale ruolo di HMG1 nell’insorgenza di crisi epilettiche e perdita di cellule neuronali in modelli animali. Ad ogni modo il coinvolgimento di HMGB1 nell’epilettogenesi e nella resistenza al farmaco non è ancora stato chiarito. Al fine di stabilire ciò sono stati misurati i livelli di HMGB1 totale e delle diverse isoforme (acetilata, ridotta e bisolfito) prima dell’insorgenza dell’epilessia e nel corso della malattia nei modelli animali di epilessia, correlando i cambiamenti cerebrali a quelli nel sangue.

Combinando i dati provenienti dagli esperimenti sui modelli animali e da sieri di pazienti, ben caratterizzati clinicamente, gli autori dello studio hanno dimostrato dei cambiamenti nelle isoforme di HMGB1 nel cervello e nel sangue di animali che vanno incontro ad epilettogenesi. In particolare l’isoforma HMGB1 bisolfito sembra incrementare progressivamente nel sangue prima dell’insorgenza dell’epilessia, individuando così gli animali che in seguito sviluppano la malattia. In linea con questi risultati, è stata osservata una precoce espressione di HMGB1 bisolfito nei pazienti con una nuova diagnosi di epilessia; la persistenza della proteina sembra inoltre essere associata allo sviluppo di una nuova crisi.

Differentemente dai pazienti affetti da un’epilessia ben controllata, i soggetti con epilessia cronica non responsiva ai farmaci esprimono persistentemente le isoforme HMGB1 acetilata e bisolfito.

É stato inoltre dimostrato che il trattamento con farmaci antiinfiammatori durante l’epilettogenesi negli animali limita sia la progressione della malattia che l’incremento delle isoforme di HMGB1 nel sangue.

Insieme questi dati suggeriscono che le isoforme di questa proteina si comportano come dei biomarcatori dell’epilettogenesi e dell’epilessia resistente ai farmaci, nonostante siano necessari ulteriori studi di conferma effettuati in larga scala.

Fonte:

Lauren Elizabeth Walker et al. Molecular isoforms of high-mobility group box 1 are mechanistic biomarkers for epilepsy. J Clin Invest. 2017.