L’avvento del sequenziamento di ultima generazione sta contribuendo significativamente a tali scoperte scientifiche attraverso l’analisi, sempre più rapida, delle cause genetiche di sindromi clinicamente definite e l’identificazione delle nuove sindromi. Nonostante tali progressi scientifici molti soggetti con OGID restano senza una diagnosi genetica. Inoltre il contributo relativo dei diversi geni nella patogenesi di OGID non è conosciuto. Con lo scopo di caratterizzare il panorama genetico di OGID, Katrina Tatton-Brown et al. hanno studiato 710 individui affetti da questo disordine, tra cui 323 con familiarità evidente.

L’esplorazione dell’architettura genetica delle sindromi da gigantismo e dei disturbi della crescita è stata realizzata mediante un’analisi sperimentale e bioinformatica di pazienti affetti da OGID. Nel 50% (353/710) è stata riscontrata una mutazione causativa in uno dei 14 geni analizzati. Tra questi c’è il gene che codifica per l’istone H1.4 (HIST1H1E), mai valutato prima per i disordini dello sviluppo. Le mutazioni HIST1H1E portano ad un prodotto meno efficace nella neutralizzazione delle cariche del DNA, nell’interazione proteina-proteina e nel legame al DNA.

La regolazione epigenetica, in cui è implicato questo gene, è un processo biologico che risulta spesso compromesso negli individui OGID. Sono state infatti riscontrate complessivamente mutazioni in sei geni coinvolti nella regolazione epigenetica (NSD1, EZH2, DNMT3A, CHD8, HIST1H1E, e EED) in circa il 44% degli individui.

Dallo studio è emersa anche una sovrapposizione significativa tra i geni coinvolti in OGID e quelli identificati in studi di associazione genome-wide coinvolti nella regolazione del peso corporeo, indicando un coinvolgimento delle mutazioni riscontrate in OGID nel processo di crescita. Considerando che la crescita cellulare è anche un processo chiave dello sviluppo tumorale, non sorprende una sovrapposizione anche tra i geni coinvolti in OGID e 260 geni mutati nel cancro. Ad ogni modo le mutazioni dei geni implicati in OGID e quelli coinvolti nel cancro sono differenti, indicando delle complesse relazioni tra genotipo e fenotipo.

Concludendo, il lavoro di Katrina Tatton-Brown et al. porta alla luce i meccanismi del controllo genetico della crescita nell’uomo e dimostra l’alto valore diagnostico del sequenziamento dell’esoma in OGID.

Fonte:

Katrina Tatton-Brown et al. Mutations in Epigenetic Regulation Genes Are a Major Cause of Overgrowth with Intellectual Disability. The American Journal of Human Genetics 100, 725–736, May 4, 2017.