Dalla clinica alla genetica molecolare

Il percorso che ha portato alla scoperta è partito dall’osservazione clinica della dottoressa Pinella Failla e dei colleghi dell'IRCCS Oasi di Troina, impegnati nello studio di un'ampia famiglia consanguinea con più componenti affetti da disabilità intellettiva. Casi con caratteristiche sovrapponibili sono stati successivamente individuati in una seconda famiglia italiana seguita presso lo stesso istituto e, grazie al confronto con altri gruppi di ricerca, in una famiglia francese.

A rendere possibile l'identificazione del gene responsabile è stata la combinazione tra lo studio della familiarità della malattia e le tecnologie di sequenziamento del DNA di ultima generazione. In questa fase ha avuto un ruolo centrale il professor Marco Fichera, che insieme ai biologi dei Laboratori di Genetica Medica dell'IRCCS Oasi di Troina e del Policlinico "G. Rodolico-San Marco" di Catania ha condotto una mappatura estesa dell'intero genoma tramite analisi di linkage, circoscrivendo la regione cromosomica coinvolta e ponendo le basi per l'identificazione di GIT1 mediante sequenziamento dell'esoma.

La conferma sperimentale con il modello zebrafish

Un apporto decisivo è arrivato dal dottor Marco Tartaglia e dal suo gruppo dell'IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, che ha identificato in modo indipendente GIT1 come gene candidato per questa condizione, confermandone successivamente il ruolo causale attraverso studi funzionali in vitro e in vivo condotti sul modello zebrafish.

Gli esperimenti hanno chiarito anche il meccanismo biologico alla base della malattia: la perdita di funzione di GIT1 altera la dinamica del citoscheletro, la struttura cellulare che regola forma, adesione e movimento delle cellule, attraverso una riduzione dell'attività della proteina RAC1. Il modello animale ha riprodotto alterazioni dello sviluppo coerenti con quelle osservate nei pazienti, rafforzando il nesso causale tra il gene e il quadro clinico.

Le ricadute per la diagnosi e la presa in carico

L'identificazione di GIT1 come nuovo gene-malattia potrà favorire una diagnosi più precisa per altri pazienti con caratteristiche cliniche simili, migliorando sia la consulenza genetica sia la gestione clinica delle famiglie coinvolte. Il progetto si inserisce nelle attività di ricerca dedicate ai pazienti orfani di diagnosi promosse dalla Rete IDEA, la rete pediatrica degli IRCCS, con il sostegno del Ministero della Salute e dei fondi PNRR. Un contributo rilevante è arrivato anche dalla piattaforma di ricerca congiunta tra l'Università degli Studi di Catania e l'IRCCS Oasi di Troina.