L’Encefalopatia Ipossico-Ischemica colpisce 1,15 milioni di neonati all’anno nel mondo

L’Encefalopatia Ipossico-Ischemica (EII) è un tipo di encefalopatia che interessa prevalentemente il neonato a termine con evidenza di ipossi-ischemia perinatale. Si stima a livello globale un’incidenza media di 1,5 ogni 1000 nati vivi, interessando 1,15 milioni di neonati all’anno nel mondo. Più della metà di questi neonati va incontro a morte o sopravvive con disabilità neurologiche.

Ad oggi l’ipotermia terapeutica rimane l’unica possibilità di trattamento delle forme moderate/gravi di questa patologia, raccomandata dalle linee guida dell’International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) a partire dal 2010. Iniziata entro 6 ore dalla nascita e proseguita per 72 ore, l’ipotermia ha ridotto dal 60 al 46% la morte o disabilitaÌ a 18 mesi di vita nei bambini con Encefalopatia Ipossico-Ischemica di grado moderato/grave alla nascita. 

A tutt’oggi però non eÌ noto quanti trattamenti ipotermici vengano effettuati in Italia. Per fare maggior chiarezza sulla situazione nel nostro Paese, la Società Italiana di Neonatologia (SIN) ha avviato una Survey retrospettiva, i cui dati preliminari sono stati presentati in occasione del XXVI Congresso Nazionale.  Iniziato come progetto pilota in Emilia-Romagna, la Survey ha tra gli obiettivi la messa a punto di un registro nazionale prospettico sull’Encefalopatia Ipossico-Ischemica.

È stato proposto un questionario ai centri di Terapia Intensiva Neonatale (TIN) che eseguono l’ipotermia terapeutica, sul numero di neonati sottoposti a tale trattamento negli ultimi 3 anni, le indicazioni all’arruolamento (se eÌ avvenuto all’interno o all’esterno dei criteri contenuti nelle Raccomandazioni italiane) e gli esiti maggiori clinico-neuroradiologici alla dimissione dalla TIN.

In attesa della disponibilità del registro, la SIN, in collaborazione con la Società Italiana di Medicina Perinatale (SIMP), sta effettuando una ricognizione retrospettiva, utile a delineare possibili proposte istituzionali su questo tema. Obiettivo della Società Italiana di Neonatologia è anche quello di migliorare le raccomandazioni e le cure per affrontare la malattia.

Le prime raccomandazioni italiane, pubblicate dalla Task Force della SIN, per il trattamento ipotermico in caso di EII neonatale risalgono al 2007 e sono state successivamente aggiornate nel 2012. Attualmente il Gruppo di Studio di Neurologia e Follow-up della SIN si sta impegnando per revisionare quest’ultima edizione in base alle recenti evidenze scientifiche e in accordo con i principi della metodologia GRADE.

I principali trial clinici hanno dimostrato la sicurezza ed efficacia dell’ipotermia nel migliorare la sopravvivenza senza disabilità neurologica nel caso di EII moderata e grave. Tuttavia, la recente letteratura scientifica suggerisce che anche i neonati che manifestano, nelle prime ore di vita, segni di encefalopatia lieve sono esposti a un rischio aumentato di danno cerebrale e outcome neurologico sfavorevole, anche se da sempre considerati a basso rischio neurologico ed esclusi dai maggiori trial clinici.

Studi preclinici hanno evidenziato come il danno lieve risponda meglio ai trattamenti neuroprotettivi e recenti studi clinici osservazionali hanno suggerito un possibile miglioramento dell’outcome a distanza nelle forme lievi trattate con ipotermia. "Sebbene alcuni neonati con EII lieve manifestino un outcome a distanza sfavorevole e sebbene sia plausibile che il trattamento con ipotermia possa essere utile nel migliorare la prognosi, l’evidenza clinica disponibile è limitata e non conclusiva" afferma il Prof. Fabio Mosca, Presidente della SIN. "Rimangono da definire molti aspetti che includono la definizione di EII lieve, il trattamento da offrire e l’effettivo possibile beneficio, senza potenziali danni, del trattamento delle forme lievi. Appare quindi evidente la necessità di nuovi trial clinici prospettici per definire meglio l’efficacia del trattamento e il rapporto rischio/beneficio in questa tipologia di pazienti."

Sebbene infatti l’ipotermia si sia dimostrata efficace nel migliorare la prognosi a distanza, una quota ancora rilevante di neonati con EII moderata/grave sopravvive con disabilità neurologiche. Nell’ultimo decennio quindi la ricerca scientifica di base, partendo da modelli animali, si è rivolta allo studio di nuove strategie terapeutiche neuroprotettive, alternative o combinate con l’ipotermia, che, agendo durante le diverse fasi del danno ipossico-ischemico, contribuiscano alla riduzione del danno cerebrale.

Tra i nuovi trattamenti proposti, la somministrazione di allopurinolo, melatonina, gas nobili (xenon e argon) e magnesio è risultata efficace nel ridurre il danno della fase acuta, mentre cannabinoidi e doxiciclina sembrano limitare la fase subacuta. L’utilizzo di eritropoietina, cellule mesenchimali e topiramato potrebbe invece ridurre il danno nelle fasi tardive dell’asfissia. Considerato il ruolo patogenetico dell’ossido nitrico (NO) nel determinismo del danno ipossico-ischemico cerebrale, l’interesse è stato rivolto anche agli inibitori di Ossido Nitrico Sintetasi (NOS), quali potenziali agenti neuroprotettivi.

Tuttavia, nessuno di questi agenti è stato ancora approvato con standard care nel trattamento del neonato con EII. Molteplici trial clinici sono attualmente in corso a livello nazionale e internazionale, per definire la reale efficacia di questi composti nella pratica clinica.