Trattamento dell’Emoglobinuria Parossistica Notturna con biofarmaci

L’Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN) è una rara patologia genetica acquisita a decorso cronico caratterizzata da anemia emolitica, insufficienza midollare e trombosi. L’insorgenza è dovuta a una disregolazione cronica del sistema del complemento con conseguenti fenomeni di emolisi intravascolare. Questo comporta un significativo aumento di mortalità, rischio di danni ad organi viscerali, riduzione della qualità della vita.

Sintomatologia, incidenza, eziologia e diagnosi dell’EPN
“L’EPN è una malattia rara, con un’incidenza di circa un caso per milione di abitanti ogni anno, colpisce allo stesso modo uomini e donne.

L’età media di insorgenza è intorno ai trent’anni”, afferma la dott.ssa Anna Paola Iori, Dirigente presso l’AOU Policlinico Umberto I Università Sapienza Roma e Direttore del Programma Trapianti di cellule staminali emopoietiche.

“La malattia è causata da una mutazione somatica acquisita di un gene localizzato sul cromosoma X, che codifica per una proteina Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol (GPI), necessaria per “l’ancoraggio” di alcune proteine presenti sulla superficie cellulare”, precisa la dott.ssa Anna Paola Iori. Questa specifica mutazione chiamata PIG-A, colpisce le cellule staminali ematopoietiche, dando origine a un’alterazione che comporta la mancanza di determinate proteine di superficie GPI-anchored. In particolare, i globuli rossi derivati da queste cellule staminali alterate, saranno totalmente privi o carenti di due proteine: CD59 e CD55. La mancanza di queste proteine rende i globuli rossi vulnerabili alla lisi da parte del complemento.

Il quadro clinico dell’EPN è estremamente variabile in termine di sintomi e decorso della malattia. Gli individui affetti possono manifestare episodi di crisi emolitiche (caratterizzate da anemia, reticolocitosi, aumento dei livelli di LDH), una riduzione dell’aptoglobina, (sideropenia) e a causa dell’emoglobinuria le urine diventano “scure”. La condizione si può associare a trombocitopenia, leucopenia, e trombosi arteriosa e venosa. Tuttavia, nella maggior parte dei casi l’EPN si manifesta con i sintomi dell’anemia: pallore, affaticamento, dispnea e palpitazioni. In aggiunta si possono riscontrare anche dolori addominali, disfagia e disfunzione erettile.

Inoltre, l’emolisi intravascolare attiva la coagulazione con meccanismi ancora non perfettamente noti, aumentando le trombosi. A seconda della localizzazione delle trombosi, che interessano il 30-40% dei pazienti, possono emergere dolori addominali, epatomegalia, a volte ascite per trombosi portale o sindrome di Budd Chiari; in alcuni casi le trombosi si possono manifestare con cefalea per occlusione dei vasi cerebrali.

Le diverse presentazioni cliniche rendono l’EPN difficile da diagnosticare. È di fondamentale importanza condurre un’attenta anamnesi sul colore delle urine e valutare determinati esami ematochimici: anemia con reticolociti aumentati, aumento dell’LDH, elevata bilirubina indiretta, ridotta aptoglobina. Se si esclude una causa immunoematologica dell’emolisi, è necessario considerare l’EPN come una possibile diagnosi, soprattutto se sono presenti, al momento o in anamnesi, eventi trombotici e citopenia nel sangue periferico. Il test diagnostico principale e definitivo è la citometria a flusso, che consente di evidenziare il deficit delle proteine GPI anchored sulla superficie dei globuli rossi, ma soprattutto dei globuli bianchi (neutrofili e monociti).

I trattamenti disponibili e qualità della vita dei pazienti con EPN

Il trattamento dell’EPN si basa sull’uso di farmaci inibitori del complemento, nello specifico anticorpi monoclonali che impediscono il processo di distruzione cellulare mediato dal complemento. Tra questi, eculizumab rappresenta il trattamento di elezione: l’utilizzo è associato a una riduzione del rischio di tromboembolismo e della necessità di trasfusioni, portando a un significativo miglioramento dei sintomi e della qualità della vita nei pazienti. Di recente sono state introdotte nuove alternative terapeutiche da somministrare successivamente ad eculizumab quali ravulizumab e pegcetacoplan, anch’essi inibitori del complemento.

“I pazienti con EPN avranno necessità di trattamento cronico per tutta la vita”, nota Esther Oliva, Dirigente Medico presso il Grande Ospedale Metropolitano Bianchi Melacrino Morelli di Reggio Calabria e Vice Presidente del Scientific Working Group dell’Associazione Europea di Ematologia (EHA) per la qualità della vita e sintomi. “Rispetto alla popolazione generale i pazienti hanno una qualità di vita peggiore in tutte le sue dimensioni, sia per la necessità di effettuare un trattamento a vita, sia per gli eventi intermittenti di emolisi acuta e per l’aumento di un rischio infettivo associato al trattamento”. Per questo, secondo la dott.ssa Esther Oliva,“sarebbe desiderabile un trattamento che tenga i pazienti lontani dall’ospedale quindi somministrabile a domicilio, tollerabile in termini di effetti collaterali e che abbia un buon controllo dell’emolisi con miglioramento dei sintomi quali la fatigue e i disturbi cognitivi” L’EPN è una patologia cronica e ad oggi non esistono trattamenti curativi se non il trapianto allogenico di midollo osseo, procedura ad alto rischio di complicanze e limitata a pazienti più giovani.