Carcinoma mammario triplo negativo: caratteristiche e sfide terapeutiche

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è uno specifico sottotipo di carcinoma mammario che non esprime il recettore degli estrogeni (ER), il recettore del progesterone (PR) o il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER-2); esso presenta caratteristiche cliniche che includono elevata invasività, elevato potenziale metastatico, predisposizione alla recidiva e prognosi sfavorevole.[1,2] Il carcinoma mammario triplo negativo rappresenta circa il 15-20% di tutti i tumori al seno [3]. Tale sottotipo di tumore al seno è caratterizzato da un elevato indice di proliferazione e una particolare tendenza a metastatizzare precocemente in diversi organi come fegato, polmoni e sistema nervoso centrale (SNC).[3] Poiché i tumori TNBC non esprimono ER, PR ed HER2, non sono sensibili alla terapia endocrina o al trattamento HER2 e mancano ancora regimi di trattamento specifici per il TNBC.[3] Pertanto, lo sviluppo di nuove strategie di trattamento per il TNBC è diventato un'urgente necessità clinica.[3] Nel 2011, Lehmann et al. hanno eseguito il profilo di espressione genica di campioni tumorali di 587 pazienti con TNBC e hanno suddiviso il TNBC in sei sottotipi:

• basale-simile 1 (BL1),
• basale-simile 2 (BL2),
• mesenchimale (M),
• mesenchimale staminale (MSL),
• immunomodulatorio (IM)
• recettore degli androgeni luminali (LAR).

L'analisi del profilo di espressione genica dei campioni di tumore TNBC, eseguita da Lehmann et al.

  ha rilevato una sovraespressione di geni che regolano il ciclo cellulare e che sono correlati alla riparazione del DNA in particolare nel sottotipo BL1-2.[2] Le opzioni terapeutiche per tale sottotipo includono inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) e agenti genotossici.  Lo studio di Lehmann et al. ha inoltre dimostrato che i pazienti con sottotipo BL1 erano sensibili al trattamento con cisplatino.[2] Il sottotipo BL2 presenta una iperattivazione di alcune vie di segnalazione come le vie EGFR, MET, NGF, Wnt/β-catenina e IGF-1R; i potenziali farmaci terapeutici mirati includono inibitori mTOR e inibitori del fattore di crescita (lapatinib, gefitinib e cetuximab).[2] Rispetto ad altri tipi di cancro al seno, il TNBC ha opzioni di trattamento limitate, è soggetto a recidiva e metastasi e ha una prognosi sfavorevole. La principale causa del difficile trattamento di TNBC è la mancanza dei recettori ER, PR e HER2, che rende inefficaci le terapie endocrine specifiche e le terapie mirate. Pertanto, la chemioterapia è diventata l'approccio principale per il trattamento del TNBC.[2] Negli ultimi anni, numerosi studi hanno dimostrato che l'uso di regimi di chemioterapia neoadiuvante nel trattamento del TNBC può migliorare significativamente la prognosi di tali pazienti.[2] Le linee guida della rete nazionale

completa per il cancro raccomandano l'uso di regimi di combinazione basati su taxano, antraciclina, ciclofosfamide, cisplatino e fluorouracile.[2] Attualmente l’uso di taxel/docetaxel + adriamicina + ciclofosfamide (TAC), docetaxel + ciclofosfamide (TC), adriamicina + ciclofosfamide (AC) e ciclofosfamide + metotrexato + fluorouracile (CMF), rappresentano le combinazioni terapeutiche di prima scelta nel trattamento della TNBC.[2]

La selezione di farmaci chemioterapici appropriati e l'ottimizzazione dei regimi chemioterapici sono importanti per garantire un buon esito del trattamento e una buona prognosi delle pazienti con TNBC.[2]

A causa dell'elevata eterogeneità del TNBC, è particolarmente difficile scoprire nuovi target terapeutici ed eseguire una terapia mirata.[2] Attualmente, sono in corso numerosi studi clinici mirati a recettori specifici o su terapie mirate del TNBC basate sui risultati della colorazione immunoistochimica.[2]

Nuovi possibili target terapeutici

EFG

Nielsen et al. hanno eseguito l'analisi del microarray del DNA su un gran numero di campioni di TNBC e hanno scoperto che circa il 60% dei campioni di esprimeva il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).[2] I risultati statistici di Nielsen et al. sono stati in seguito confermati dallo studio di Livasy et al. che hanno dimostrato che circa il 70-78% dei campioni di TNBC basali erano caratterizzati da un elevata espressione di EGFR.[2] Pertanto, si ipotizza che l'EGFR possa essere un bersaglio terapeutico nel TNBC.[2] Tuttavia, uno studio randomizzato di fase II ha selezionato 120 pazienti con TNBC e ha scoperto che il trattamento con cetuximab aveva tassi di risposta (RR) inferiori al 6% e la combinazione di cetuximab e carboplatino presentava un RR solo del 17%.[2] Pertanto, sebbene i dati dello studio preclinico supportassero fortemente l'utilizzo dell'EGFR come potenziale bersaglio per la terapia mirata al TNBC, i dati sperimentali clinici hanno mostrato che il trattamento mirato all'EGFR per il TNBC non ha ottenuto i risultati attesi.[2]

Inibitori della PARP

PARP è una classe di enzimi di riparazione del DNA. La sua funzione principale è quella di mantenere la stabilità del genoma, riparare il DNA e partecipare alla progressione del ciclo cellulare e all'apoptosi. PARP-1 è uno degli enzimi più importanti di tale famiglia e svolge un ruolo fondamentale nella riparazione del DNA.[2] L'inibizione di PARP porta alla perdita della sua funzione, inducendo, dunque, apoptosi. Gli inibitori di PARP possono migliorare significativamente gli effetti terapeutici della radioterapia e della chemioterapia.[2] Gli inibitori di PARP hanno significativi effetti antitumorali sui tumori con deficit di BRCA1/2 e l'effetto di inibizione sui tumori con mutazione di BRCA1 è 100-1000 volte superiore rispetto ai tumori senza tali mutazioni.[2] Fino al 19,5% dei pazienti con TNBC è portatore di mutazioni di BRCA1/2.[2] Pertanto, ci si aspetta che gli inibitori di PARP siano utilizzati nella terapia mirata di pazienti TNBC con mutazioni BRCA1.[2] Sfortunatamente, recenti studi clinici non hanno osservato un'efficacia di trattamento ideale.[2]

Recettore degli androgeni (AR)

AR è espresso sia nei tessuti mammari sani che nei tessuti cancerosi della mammella, ma i livelli sono significativamente diversi.[2] L'espressione di AR è positiva in circa il 10-15% dei pazienti con TNBC. Il TNBC sottotipo LAR è definito come AR positivo, in virtù dell’espressione di tale recettore. Sebbene vi siano relativamente pochi studi sui ruoli di AR nel cancro della mammella, Doane et al. hanno confrontato 99 campioni di pazienti con cancro della mammella e otto diverse linee cellulari di cancro della mammella e hanno scoperto MDA-MB-453, una linea cellulare che condivide tratti con il sottotipo LAR.[2] Conducendo studi preclinici su MDA-MB-453 è stato scoperto che tale linea cellulare è caratterizzata da una crescita dipendente dagli androgeni.[2] La proliferazione di MDA-MB-453 può essere inibita dall'antagonismo del recettore AR (flutamide).[2] Hanno quindi proposto un regime terapeutico mirato per i pazienti TNBC caratterizzati dal sottotipo LAR, mediante il blocco AR.[2] Gucalp et al. hanno eseguito una terapia antiandrogena su pazienti con TNBC di sottotipo LAR e hanno scoperto che questo gruppo di pazienti potrebbe trarre beneficio dal trattamento antiandrogeno.[2] Uno studio clinico di fase II che utilizzava bicalutamide, un inibitore mirato dell'AR, per il trattamento di pazienti con cancro al seno con AR positivo ed espressione negativa di ER e PR ha mostrato un tasso di beneficio clinico (CBR) del 19%. Traina et al. hanno ottenuto un CBR del 25% utilizzando enzalutamide, un inibitore dell'AR, per trattare pazienti con TNBC AR-positivo.[2]

Nonostante il grande impegno da parte della comunità scientifica, rimane ancora una sfida l’identificazione di un bersaglio terapeutico nelle pazienti con TNBC tale da consentire un trattamento specifico anche per tale sottotipo di tumore, migliorando di conseguenza la qualità di vita e la prognosi delle pazienti.[2,3]

 Bibliografia:

1. Morrison L et al. Systemic Therapy for Metastatic Triple Negative Breast Cancer: Current Treatments and Future Directions. Cancers (Basel). 2023 Jul 26;15(15):3801. doi: 10.3390/cancers15153801. PMID: 37568617; PMCID: PMC10417818.
2. Yin L et al.Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress. Breast Cancer Res. 2020 Jun 9;22(1):61. doi: 10.1186/s13058-020-01296-5. PMID: 32517735; PMCID: PMC7285581.
3. Ayala de la Peña F et al. SEOM-GEICAM-SOLTI clinical guidelines for early-stage breast cancer (2022). Clin Transl Oncol. 2023 Sep;25(9):2647-2664. doi: 10.1007/s12094-023-03215-4. Epub 2023 Jun 16. Erratum in: Clin Transl Oncol. 2024 Feb;26(2):555-556. doi: 10.1007/s12094-023-03334-y. PMID: 37326826; PMCID: PMC10425528.