Donanemab e la nuova prospettiva delle terapie disease-modifying nell’Alzheimer

Al congresso AD/PD 2026 è emerso con chiarezza come la gestione della malattia di Alzheimer stia attraversando una trasformazione sostanziale: intervenire sui meccanismi biologici della malattia è oggi una possibilità concreta, non più limitata al contesto sperimentale.

In questo scenario, le terapie anti-amiloide stanno contribuendo a ridefinire gli obiettivi del trattamento. Tra queste, donanemab si inserisce come una delle opzioni più rilevanti, grazie alla capacità di rallentare la progressione clinica e di agire in modo mirato sulla patologia amiloidea, aprendo nuove prospettive nella gestione delle fasi iniziali della malattia.

Introduzione - verso una gestione biologicamente mirata della malattia

Per lungo tempo, l’approccio terapeutico all’Alzheimer è stato prevalentemente sintomatico. Oggi, i progressi nella comprensione dei meccanismi patogenetici hanno reso possibile un cambiamento di paradigma: intervenire direttamente sui processi biologici alla base della malattia.[1,2]

Le immunoterapie anti-amiloide rappresentano una delle espressioni più avanzate di questo cambiamento. In questo contesto, donanemab – anticorpo monoclonale diretto contro una forma modificata della β-amiloide presente nelle placche cerebrali – ha mostrato una capacità significativa di rimozione del carico amiloide e di rallentamento del declino cognitivo e funzionale.[3]

Questa nuova era terapeutica implica però una riorganizzazione sostanziale delle strutture sanitarie e dei percorsi di monitoraggio per tradurre le evidenze dei trial clinici in una pratica quotidiana che sia sicura, equa e centrata sul paziente.[4]

Criteri di eleggibilità: identificazione dei pazienti idonei a donanemab nella pratica clinica

Le evidenze disponibili indicano in modo consistente che il beneficio delle terapie anti-amiloide, inclusa donanemab, è strettamente legato alla fase di malattia.[4] I pazienti nelle fasi iniziali – con deterioramento cognitivo lieve (MCI) o demenza lieve – rappresentano la popolazione in cui il trattamento può esprimere il massimo potenziale.

La selezione richiede una valutazione integrata che includa aspetti clinici, cognitivi e biologici. I criteri di eleggibilità si basano su performance cognitive compatibili con stadi precoci (MMSE generalmente tra 20 e 30) e sulla conferma della patologia amiloidea mediante PET o biomarcatori liquorali.[4]

Accanto alla diagnosi, assume un ruolo centrale la valutazione del rischio. La genotipizzazione APOE consente di identificare i pazienti con maggiore probabilità di sviluppare eventi ARIA (anomalie dell’imaging correlate all’amiloide), mentre la risonanza magnetica basale è fondamentale per escludere condizioni che possano aumentare il rischio di complicanze.[4]

Oltre agli aspetti clinici e biologici, la selezione richiede la presenza di un caregiver affidabile e l’attivazione di un processo decisionale condiviso, finalizzato a bilanciare in modo consapevole benefici attesi e rischi terapeutici.[4]

Dalla teoria alla pratica: modelli organizzativi per l’implementazione clinica

La definizione dei criteri di eleggibilità si inserisce in un modello organizzativo più ampio, necessario per rendere concreta l’introduzione delle terapie anti-amiloide nella pratica clinica. In questo contesto, l’identificazione del paziente idoneo richiede l’integrazione strutturata di dati clinici, neuropsicologici e biologici, attraverso percorsi dedicati di tipo “fast-track”, come dimostrato dall’esperienza del Centro CARD dell’IRCCS San Raffaele di Milano.[1]

Il modello si articola in cinque fasi sequenziali di valutazione:

Assessment 1: pre-screening tramite telemedicina, basato su intervista strutturata con paziente e caregiver, revisione della documentazione clinica disponibile (test cognitivi, MRI e biomarcatori) e valutazione preliminare delle controindicazioni.[1] Questo filtro iniziale consente di individuare i soggetti potenzialmente compatibili con una diagnosi di AD in fase precoce, indirizzando alla valutazione in presenza una quota selezionata di pazienti.[1]

Assessment 2: valutazione clinica in presenza con esame neurologico e neuropsicologico approfondito, mediante scale standardizzate (CDR, MMSE, ADAS-Cog, ADCS MCI–ADL) e test specifici per domini cognitivi quali memoria, attenzione, linguaggio e funzioni visuospaziali.[1]

Assessment 3: integrazione tra imaging strutturale (MRI) e biomarcatori plasmatici, con finalità di esclusione di patologie alternative e supporto alla diagnosi biologica, tenendo conto dei limiti di variabilità analitica e specificità in sottogruppi complessi.[1]

Assessment 4: approfondimento biologico con genotipizzazione APOE e analisi del CSF, considerato il test confermatorio di riferimento per la caratterizzazione del profilo amiloide e tau secondo il framework AT(N), con ruolo centrale nella pratica clinica rispetto alla PET amiloide.[1]

Assessment 5: decisione terapeutica condivisa, con valutazione di benefici e rischi (in particolare ARIA), seguita dall’esecuzione della PET amiloide basale dopo consenso informato, utilizzata per quantificare il carico amiloide prima dell’inizio del trattamento.[1]

Il percorso fast-track è riservato ai pazienti potenzialmente eleggibili a terapie anti-amiloide, mentre i soggetti non idonei proseguono il percorso diagnostico standard. Il modello integra così la pratica clinica consolidata con un approccio accelerato per l’accesso ai trattamenti disease-modifying, mantenendo appropriatezza diagnostica e tempestività decisionale.[1]

Efficacia e sicurezza di donanemab: approfondimenti dai trial TRAILBLAZER-ALZ 2 e 6

Gli studi TRAILBLAZER-ALZ 2 e 6 rappresentano pietre miliari nella valutazione clinica di donanemab, un anticorpo monoclonale di immunoglobulina G1 diretto contro la forma insolubile e modificata, troncata all’estremità N-terminale della β-amiloide, presente selettivamente nelle placche amiloidi cerebrali.5,6 Donanemab si lega a questa forma di β-amiloide e ne favorisce la rimozione attraverso la fagocitosi mediata dalla microglia, contribuendo alla riduzione del carico patologico.[5]

Il trial registrativo di fase 3, TRAILBLAZER-ALZ 2, ha coinvolto 1.736 partecipanti con malattia di Alzheimer (AD) sintomatica precoce, dimostrando che il trattamento è in grado di rallentare in modo significativo la progressione clinica della malattia: nella popolazione con livelli di tau medio-bassi, è stato osservato un rallentamento del 35% del declino misurato tramite la scala integrata iADRS a 76 settimane.[5]

Parallelamente, lo studio di fase 3b TRAILBLAZER-ALZ 6 ha introdotto elementi rilevanti nella gestione della sicurezza, evidenziando come una titolazione modificata del farmaco possa ridurre significativamente il rischio di anomalie radiologiche correlate all'amiloide (ARIA-E), portando l'incidenza dal 23,7% del regime standard al 13,7%, pur mantenendo un’efficacia sovrapponibile nella clearance dell’amiloide.[6]

I dati presentati al congresso AD/PD di Copenaghen hanno ulteriormente rafforzato il quadro attraverso le evidenze della fase di estensione a lungo termine.[5,7] I risultati a tre anni indicano che i livelli di placca rimangono stabilmente sotto la soglia di positività (24,1 Centiloids) nei pazienti che hanno sospeso il trattamento dopo aver raggiunto la clearance, supportando la possibilità di un regime terapeutico a durata limitata.[5,7]

I modelli di esposizione-risposta (ERM) hanno inoltre stimato un tasso di riaccumulo dell'amiloide estremamente lento, pari a circa 2,4 CL/anno, una velocità simile a quella osservata nel fisiologico processo di accumulo legato all’età.[7]

Infine, l’analisi dei fattori di rischio mediante tecniche di machine learning ha identificato nel genotipo APOE ε4 e nei reperti MRI basali (come microemorragie e siderosi superficiale) i principali predittori di ARIA, offrendo strumenti utili per una stratificazione del rischio più accurata nella pratica clinica.[8]

Nel complesso, queste evidenze delineano un profilo caratterizzato da efficacia clinica documentata e da una gestione del rischio sempre più strutturata, elementi che contribuiscono a definire il ruolo di donanemab nelle fasi iniziali della malattia di Alzheimer.

Conclusione

Le evidenze presentate al congresso ADPD 2026 indicano che donanemab rappresenta non solo un’opzione terapeutica efficace, ma anche un fattore di trasformazione del paradigma di gestione della malattia di Alzheimer.1 L’introduzione di terapie disease-modifying richiede infatti un’evoluzione integrata dei modelli diagnostici e organizzativi, con percorsi strutturati che garantiscano selezione appropriata dei pazienti, monitoraggio della sicurezza e sostenibilità clinica.[1,2]

In questo scenario, l’integrazione tra biomarcatori, stratificazione del rischio e modelli fast-track emerge come elemento chiave per tradurre le evidenze dei trial nella pratica quotidiana. I dati a lungo termine e le strategie di gestione del rischio suggeriscono inoltre la possibilità di un controllo più stabile della patologia, rafforzando il ruolo di donanemab nelle fasi iniziali di malattia.[5-7]

Nel complesso, queste innovazioni delineano un passaggio concreto verso una medicina modificante il decorso dell’Alzheimer, con implicazioni rilevanti sia per la pratica clinica sia per l’organizzazione dei sistemi sanitari.

Bibliografia

1. Filippi M, Cecchetti G, Spinelli EG, Ghirelli A, Rugarli G, Pisano S, Canu E, Agosta F. Anti-amyloid therapies and the transformation of Alzheimer's care pathways: early lessons from the frontline. Lancet Reg Health Eur. 2026 Feb 12;64:101609. doi: 10.1016/j.lanepe.2026.101609. PMID: 41732200; PMCID: PMC12925121.
2. Agosta F, Cecchetti G, Spinelli EG, Ghirelli A, Rugarli G, Pisano S, Coraglia F, Canu E, Castelnovo V, Sibilla E, Gilioli A, Tripodi C, Freri F, Bianchi A, Vezzulli P, Calloni S, Falini A, Samanes Gajate AM, Panzacchi A, Pepe G, Ferri C, Chiti A, Filippi M. Real-world implementation of lecanemab and donanemab in an Italian memory center: a 1-year experience. Alzheimers Res Ther. 2026 Mar 20. doi: 10.1186/s13195-026-02015-6. Epub ahead of print. PMID: 41857623.
3. Bazzari FH, Bazzari AH. Amyloid-Beta Immunotherapies for Alzheimer's Disease: Current Progress. Curr Alzheimer Res. 2026 Mar 30. doi: 10.2174/0115672050468315260226041235. Epub ahead of print. PMID: 41918206.
4. Rabinovici GD, et al. Donanemab: Appropriate use recommendations. Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease. 2025.
5. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks J, Wessels AM, Shcherbinin S, Wang H, Monkul Nery ES, Collins EC, Solomon P, Salloway S, Apostolova LG, Hansson O, Ritchie C, Brooks DA, Mintun M, Skovronsky DM; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. doi: 10.1001/jama.2023.13239. PMID: 37459141; PMCID: PMC10352931.
6. Wang H, Serap Monkul Nery E, Ardayfio P, Khanna R, Otero Svaldi D, Gueorguieva I, Shcherbinin S, Andersen SW, Hauck PM, Engle SE, Brooks DA, Collins EC, Fox NC, Greenberg SM, Salloway S, Mintun MA, Sims JR. Modified titration of donanemab reduces ARIA risk and maintains amyloid reduction. Alzheimers Dement. 2025 Apr;21(4):e70062. doi: 10.1002/alz.70062. Erratum in: Alzheimers Dement. 2025 Aug;21(8):e70576. doi: 10.1002/alz.70576. PMID: 40172303; PMCID: PMC11963282.
7. Gueorguieva I, Chow K, Chua L, Shcherbinin S, Zimmer JA, Evans CD, Wang H, Nery ESM, Brooks DA, Sims JR. Donanemab exposure-response in early symptomatic Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2025 Jul;21(7):e70491. doi: 10.1002/alz.70491. PMID: 40667684; PMCID: PMC12265020.
8. Varnado OJ, et al. Baseline characteristics among early initiators of donanemab in the United States: a real-world study. Poster at AD/PD congress 2026 .