Per anni il trattamento delle malattie neurodegenerative si è concentrato prevalentemente sul controllo dei sintomi. Nella malattia di Alzheimer, nel Parkinson, nella SLA e nelle altre patologie caratterizzate da perdita neuronale progressiva, le opzioni terapeutiche disponibili possono migliorare alcuni aspetti clinici, ma raramente modificano in modo sostanziale l’evoluzione della neurodegenerazione.

È proprio in questo contesto che si colloca il concetto di terapia disease-modifying. Con questa espressione si indicano trattamenti pensati non soltanto per attenuare i sintomi, ma per intervenire sui meccanismi biologici che sostengono la progressione della malattia, con l’obiettivo di rallentarne il decorso. Nelle malattie neurodegenerative, dove la perdita neuronale tende a progredire nel tempo, questa distinzione è particolarmente rilevante sia sul piano clinico sia su quello della ricerca farmacologica.

Oggi la ricerca sta spostando l’attenzione verso i target molecolari che regolano i processi biologici alla base della vulnerabilità e della morte neuronale. La review pubblicata su Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology propone una lettura trasversale delle principali malattie neurodegenerative, evidenziando come l’accumulo di proteine patologiche non rappresenti l’unico elemento da considerare nello sviluppo di terapie disease-modifying.

Tra i meccanismi che stanno attirando maggiore interesse figura la neuroinfiammazione. La risposta immunitaria del sistema nervoso centrale può contribuire alla progressione della malattia quando diventa persistente o disfunzionale. In questo contesto, la proteina di membrana TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2), espressa soprattutto dalle cellule microgliali, e NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3), componente di un complesso implicato nell’attivazione della risposta infiammatoria, sono indicati come potenziali bersagli farmacologici. Modulare questi pathway potrebbe consentire di intervenire non solo sulle conseguenze della neurodegenerazione, ma anche sui circuiti biologici che ne favoriscono il mantenimento.

Un secondo ambito riguarda la disfunzione mitocondriale, fenomeno ricorrente in diverse patologie neurodegenerative. I neuroni dipendono in modo critico dall’efficienza energetica e dall’omeostasi ossidativa; alterazioni persistenti di questi processi possono aumentare la suscettibilità cellulare al danno. Target come PINK1 (PTEN-induced kinase 1) e SIRT3 (Silent Mating Type Information Regulation 2 Homolog 3) assumono quindi particolare interesse perché collegati, rispettivamente, al controllo di qualità dei mitocondri e alla regolazione dello stress metabolico e ossidativo.

La review dedica attenzione anche all’autofagia e alla proteostasi, cioè ai sistemi che permettono alla cellula di rimuovere componenti danneggiati e di mantenere l’equilibrio delle proteine intracellulari. Quando questi meccanismi risultano compromessi, proteine alterate o aggregate possono accumularsi e contribuire alla degenerazione neuronale. TFEB (Transcription Factor EB) e mTOR (mammalian target of rapamycin) sono tra i principali regolatori di questi processi e rappresentano possibili punti di intervento per sviluppare trattamenti capaci di migliorare l’eliminazione dei prodotti cellulari disfunzionali.

Questi nuovi target molecolari riflettono una trasformazione nel modo di interpretare la neurodegenerazione. Non si tratta più soltanto di individuare una singola proteina patologica o un singolo circuito alterato, ma di comprendere come infiammazione, metabolismo, autofagia, funzione sinaptica e regolazione degli RNA non codificanti possano interagire nella progressione clinica. Questa complessità rende più difficile lo sviluppo farmacologico, ma apre anche alla possibilità di approcci combinati e più personalizzati.

La traduzione di queste conoscenze in terapie efficaci resta tuttavia una sfida. La validazione di un bersaglio molecolare richiede di dimostrare non solo la sua associazione con la malattia, ma anche che la sua modulazione produca un beneficio clinicamente rilevante e sostenibile. A questo si aggiungono gli ostacoli legati alla barriera ematoencefalica, alla selezione dei pazienti, alla scelta degli endpoint nei trial clinici e alla necessità di intervenire in fasi sufficientemente precoci della neurodegenerazione.

Le malattie neurodegenerative restano quindi un’area in cui il divario tra razionale biologico e applicazione clinica è ancora rilevante. Tuttavia, l’identificazione di target come TREM2, NLRP3, mTOR, TFEB, PINK1 e SIRT3 suggerisce che il futuro delle terapie disease-modifying potrebbe dipendere dalla capacità di agire simultaneamente su più meccanismi patologici, integrando ricerca molecolare, biomarcatori e sviluppo clinico.

Referenze: Eroglu E, Harmanci N. Emerging Molecular Targets in Neurodegenerative Disorders: New Avenues for Therapeutic Intervention. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2025 Oct;137(4):e70107. doi: 10.1111/bcpt.70107. PMID: 40922457.