Le malattie neurodegenerative (ND) costituiscono un'emergenza sanitaria globale ad alto impatto socio-economico, caratterizzata dal deterioramento progressivo dei neuroni, con conseguente declino cognitivo e motorio.[1,2] Colpiscono oltre l'1,7% della popolazione mondiale, con una prevalenza destinata ad aumentare nei prossimi decenni a causa dell'aumento dell'aspettativa di vita, essendo l'invecchiamento il principale fattore di rischio.[1] La mancanza di trattamenti risolutivi genera un carico enorme per i sistemi sanitari.[1]

Istologicamente, le ND sono definite dall'accumulo e dalla diffusione graduale di aggregati proteici anomali, originati spontaneamente o dovuti a specifiche mutazioni geniche.[1] Studi sperimentali, epidemiologici, patologici e genetici hanno fornito evidenze a sostegno del coinvolgimento dell’attivazione immunitaria innata e della neuroinfiammazione sterile nei processi neurodegenerativi, identificandole come componenti patogenetiche rilevanti, presenti sin dalle fasi prodromiche e cliniche di diverse ND.[1,2]

Sono quattro le caratteristiche che sembrano essere distintive di questo processo: l’attivazione delle cellule della microglia, il reclutamento e la migrazione di cellule immunitarie periferiche, l’aumento del rilascio di citochine, e il danno tissutale localizzato.[2]

L’attivazione della microglia rappresenta uno dei primi eventi della risposta neuroinfiammatoria, portando al rilascio di mediatori pro-infiammatori a livello della barriera emato-encefalica (blood-brain barrier, BBB) e compromettendone l’integrità.[2] Questo può favorire il reclutamento di cellule immunitarie periferiche, come cellule T e macrofagi, all’interno del sistema nervoso centrale (SNC).[2] L’infiammazione cronica comporta una persistente attivazione della microglia, che determina la produzione continua di molecole pro-infiammatorie.[2] Tale processo contribuisce all’aumento dei livelli di stress ossidativo e nitrosativo, favorendo un circolo vizioso che induce formazione e accumulo di aggregati proteici patologici, alterazioni del citoscheletro, compromissione dell’omeostasi energetica, difetti a carico dell’RNA e del DNA e alterazione dell’equilibrio sinaptico e delle reti neuronali, contribuendo alla disfunzione e alla perdita neuronale.[1]

Il sistema immunitario innato riconosce specifiche strutture molecolari associate ai patogeni (PAMP, Pathogen-Associated Molecular Patterns) o rilasciate da cellule danneggiate DAMP (Damage-Associated Molecular Patterns), tramite i Pattern Recognition Receptors  (PRR), altamente espressi dalla microglia (i macrofagi residenti del SNC), ma presenti anche in astrociti, oligodendrociti, cellule endoteliali e neuroni.[1] I PRR comprendono, tra gli altri, recettori associati alle membrane, come i Toll-like (TLR) e i recettori lectinici di tipo C (CLR).[1]

Nelle ND, le proteine aggregate e malripiegate – come l'amiloide-β (Aβ), la proteina tau iperfosforilata (p-tau) e l'α-sinucleina – possono agire direttamente come DAMP.[1]

L'interazione tra DAMP e PRR attiva cascate di segnalazione complesse.[1] In particolare, l’attivazione di specifici TLR può reclutare adattatori quali MyD88 o TRIF, inducendo l'attivazione nucleare di NF-κB che guida la trascrizione di geni di citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-6, TNF-α).[1] Questa risposta può contribuire al "priming" di inflammasomi quali NLRP3.[1]

Nella malattia di Alzheimer (AD) gli oligomeri della Aβ tendono ad aggregarsi e a formare placche.[2] Qualora le cellule della microglia non siano in grado di rimuovere efficacemente l’Aβ, vanno incontro a uno stato di attivazione cronica, che a sua volta può favorire e intensificare il processo di aggregazione dell’Aβ.[2] Questa attivazione persistente determina la secrezione di citochine pro-infiammatorie e di sostanze neurotossiche che, nel loro insieme, contribuiscono allo sviluppo della neuroinfiammazione e della neurotossicità di questa ND.[2] Nello specifico, l'Aβ fibrillare agisce come DAMP legandosi ai recettori microgliali come TLR2, guidando l'endocitosi e la trascrizione di geni infiammatori.[1] Attore importante di questo processo è il recettore di superficie microgliale TREM2, la cui perdita di funzione è stata associata a una ridotta capacità della microglia di inglobare le placche di Aβ, favorendone così la diffusione e la conseguente neurotossicità.[1]

La deposizione dell’α-sinucleina, una proteina associata alle sinapsi, svolge un ruolo rilevante nella malattia di Parkinson (PD), determinando la formazione di aggregati sotto forma di oligomeri o fibrille.[2] Aggregati di α-sinucleina possono attivare la microglia attraverso TLR e altre vie dell’immunità innata, inducendo risposte pro-infiammatorie che possono contribuire al danno neuronale.[1,2] L'α-sinucleina extracellulare può attivare la microglia attraverso TLR2 e TLR4; specifici assemblaggi di α-sinucleina possono inoltre attivare l'inflammasoma NLRP3 attraverso vie associate a TLR2 e TLR5.[1]

Nella Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), gli aggregati di SOD1 mutata e di TDP-43 possono attivare meccanismi dell’immunità innata. In particolare, gli aggregati di SOD1 mutata possono attivare la microglia attraverso i recettori TLR2 e TLR4, mentre TDP-43 può contribuire al priming e all’attivazione dell’inflammasoma NLRP3.[1,2]

La comprensione dei meccanismi immunitari associati alle ND riveste un’importanza fondamentale per favorire lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici orientati a controllare i sintomi, rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita dei pazienti.[1,2] Tra i nuovi potenziali approcci terapeutici si possono citare:

• Inibitori dell'inflammasoma e target flogistici: gli inibitori di NLRP3 sembra possano bloccare la produzione di IL-1β e la piroptosi. Tra questi, l'inibitore Inzomelid è stato portato a studi clinici di fase I, mentre l'inibitore MCC950 ha mostrato efficacia nel ridurre la patologia in modelli murini di sclerosi multipla.[2] Inoltre, gli inibitori di C5a hanno mostrato effetti favorevoli sulla progressione della malattia in modelli murini di AD, SLA e malattia di Huntigton.[2]
• Modulatori immunologici e agonisti recettoriali: il Sargramostim (GM-CSF ricombinante) promuove la proliferazione microgliale regolatoria. In uno studio condotto su un gruppo di pazienti con AD trattati con Sargramostim è stato osservato, rispetto ai gruppi di controllo, un miglioramento delle funzioni cognitive e della memoria.[2] Gli agonisti di PPAR-γ hanno mostrato effetti anti-neuroinfiammatori e una riduzione di Aβ-42 e p-tau in modelli murini di AD.2 T3D-959 e pioglitazone sono stati valutati in studi clinici di fase II, con dati di sicurezza/tollerabilità.[2]
• Antiossidanti: studi clinici controllati con placebo, condotti negli ultimi anni, hanno valutato i potenziali benefici di interventi terapeutici basati sull’impiego di antiossidanti in pazienti affetti da AD.[2] Tra le sostanze somministrate e studiate nell’ambito di tali trial rientrano il resveratrolo, i carotenoidi, gli acidi grassi omega-3, la vitamina E e la melatonina.[2] Il resveratrolo, ad esempio, sembra attenuare la tossicità di Aβ nell'ippocampo, favorire la neurogenesi e preservare la BBB.[2]
• Nanotecnologie per il Drug Delivery: lo sviluppo di terapie antinfiammatorie per le ND risulta complesso a causa di diversi fattori, tra cui la necessità di attraversare la BBB.[2] Le nanoparticelle (NPs) sono in grado di oltrepassare questo ostacolo superando la BBB.[2] Le NPs d’oro hanno mostrato proprietà neuroprotettive in modelli sperimentali, risultando potenzialmente efficaci nel trattamento della AD grazie alla capacità di inibire l’aggregazione dell’Aβ quando associate al glutatione.[2] Anche le NPs di cerio presentano un potenziale neuroprotettivo e proprietà antiossidanti; inoltre, in combinazione con il trifenilfosfonio, possono contribuire a prevenire la morte neuronale, esercitando un potenziale effetto terapeutico nei confronti della AD.[2]
• Terapia genica ed editing: una promettente strategia terapeutica è rappresentata dagli oligonucleotidi antisenso, brevi sequenze nucleotidiche in grado di modulare l’espressione genica e il processo di splicing.[2] In particolare, studi mirati alle mutazioni dei geni SOD1 e C9orf72 hanno mostrato risultati promettenti in modelli preclinici di SLA.[2] Parallelamente, sono attualmente in corso studi clinici che prevedono la somministrazione intratecale di oligonucleotidi antisenso diretti contro questi geni.[2]
• Terapia cellulare con staminali: uno studio condotto in Spagna su 11 pazienti affetti da SLA ha evidenziato, in seguito al trapianto di cellule staminali mesenchimali (MSC), un aumento del numero di motoneuroni, associato a una riduzione dell’accumulo di ubiquitina al loro interno.[2] Attualmente, i ricercatori si stanno concentrando sull'impiego delle cellule staminali pluripotenti umane come fonte cellulare meno controversa per il trapianto.[2] Tuttavia, permangono diverse sfide da affrontare, quali la sopravvivenza cellulare, l'integrazione nel cervello dell'ospite, la compatibilità immunologica e il rischio di formazione di tumori.[2]

Nonostante l’emergere di nuove strategie terapeutiche dai risultati preliminari incoraggianti per il trattamento delle ND, sono ancora numerosi gli aspetti da approfondire.[2] Il crescente interesse per gli studi preclinici e le prime applicazioni cliniche di alcune di queste terapie hanno tuttavia aperto la strada a un ulteriore sviluppo della ricerca in questo ambito.[2]

Referenze:

1. Castro-Gomez S, Heneka MT. Innate immune activation in neurodegenerative diseases. Immunity. 2024 Apr 9;57(4):790-814. doi: 10.1016/j.immuni.2024.03.010. PMID: 38599171.
2. Adamu A, Li S, Gao F, Xue G. The role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases: current understanding and future therapeutic targets. Front Aging Neurosci. 2024 Apr 12;16:1347987. doi: 10.3389/fnagi.2024.1347987. PMID: 38681666; PMCID: PMC11045904.