Le malattie neurodegenerative rappresentano una categoria complessa di disturbi caratterizzati dalla progressiva perdita neuronale in aree specifiche del sistema nervoso.[1] Il processo diagnostico delle malattie neurodegenerative è complesso, soprattutto perché i sintomi cognitivi e motori possono comparire dopo che i processi patologici sono già iniziati.[1,2] Ad esempio, nella malattia di Alzheimer (AD), la comparsa dei sintomi cognitivi è stata associata a una perdita di circa l’80% dei neuroni colinergici.[1] Analogamente, nella malattia di Parkinson, i primi disturbi motori caratteristici si evidenziano solo quando il 60-80% dei neuroni dopaminergici della substantia nigra è già andato perduto.[1] Di conseguenza, esiste una significativa latenza temporale tra l’inizio del processo di accumulo e dell’aggregazione proteica e la manifestazione clinica dei sintomi.[2]

Questa sovrapposizione sintomatologica contribuisce a un tasso di errori nella diagnosi che raggiunge il 20% per la malattia di Parkinson a causa della somiglianza con altri parkinsonismi.[1] Le tecniche di neuroimaging funzionale sono comunemente utilizzate per escludere diagnosi alternative e potrebbero essere uno strumento utile per l’identificazione precoce di demenza e parkinsonismo.[1]

Per superare i limiti intrinseci della sola valutazione clinica, la ricerca si è focalizzata sull'analisi del liquido cerebrospinale (CSF), una fonte ottimale di biomarcatori poiché è a diretto contatto con lo spazio extracellulare del cervello e riflette i cambiamenti biochimici in atto.[1]  Alcuni biomarcatori del liquido cerebrospinale sono già stati integrati nei criteri diagnostici, come la diminuzione dell'Aβ42 (β-amiloide) e l'aumento della proteina Tau nella AD.[2] Nello specifico, la riduzione dei livelli liquorali di Aβ42 riflette la sua successiva deposizione in placche amiloidi nel cervello.[3] Poiché i livelli di Aβ40 restano relativamente stabili, l'impiego del rapporto Aβ42/Aβ40 si è dimostrato un indicatore diagnostico altamente specifico e affidabile rispetto al solo dosaggio del singolo peptide.[2,3]

L’invasività e i conseguenti effetti collaterali della puntura lombare hanno spinto alla ricerca di campioni diagnostici più facilmente reperibili, come il sangue, la saliva o altri fluidi.[1] Ad esempio, biomarcatori ematici presentano numerosi vantaggi, tra cui la minima invasività del prelievo di sangue, la semplicità delle procedure e i costi contenuti.[1] Un importante progresso clinico è rappresentato dalla tecnologia SIMOA (single molecular array), che offre una maggiore sensibilità rispetto alle attuali tecniche diagnostiche, e consente di effettuare misurazioni su quantità molto ridotte con un’elevata accuratezza.[1] Essa si basa su array di singole molecole e sul conteggio simultaneo di microsfere di cattura distinte.[1] Secondo Krawczuk e colleghi, i metodi completamente automatizzati come il SIMOA o l'ECL (elettrochemiluminescenza) rappresentano la tecnica più affidabile per la valutazione quantitativa dei biomarcatori ematici in ambito clinico.[1] Oggi queste tecnologie hanno messo in luce l'importanza di diversi biomarcatori per la differenziazione delle malattie.[2] Inoltre, grazie a questi metodi analitici altamente sensibili, è possibile misurare concentrazioni minime di biomarcatori, anche nell’ordine di pg/mL.[1] Come sottolineato da Valletta e colleghi, anche le tecniche basate sulla spettrometria di massa sono molto sensibili ed accurate nella quantizzazione di peptidi Aβ nel plasma.[3] Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di Aβ mostrano una correlazione più debole e variabile con la deposizione di amiloide cerebrale rispetto ai biomarcatori del CSF.[3] I livelli di Aβ circolante sono particolarmente sensibili alla gestione preanalitica dei campioni e a fattori esterni, tra cui il legame proteico, la clearance renale e l’Aβ di origine piastrinica.[3] Questi fattori ostacolano una più ampia diffusione dei test sul plasma per la determinazione dell’Aβ nella pratica clinica di routine.[3]

Negli ultimi anni, sono stati compiuti enormi progressi nel campo dei biomarcatori proteici per le malattie neurodegenerative.[1] In particolare, il p-tau217 plasmatico si è distinto come il biomarcatore ematico più affidabile per l’AD.[3] Questo biomarker aumenta nei soggetti positivi alla PET per l’Aβ, è correlato al declino cognitivo e all’atrofia cerebrale e mostra prestazioni diagnostiche paragonabili o superiori a quelle dei test sul CSF.[3] Anche il p-tau181 aumenta in modo marcato nella AD, rispetto a controlli cognitivamente normali e, nel contesto della diagnosi differenziale, come p-tau217, ha permesso di distinguere l’AD da altre patologie neurodegenerative, quali demenza vascolare e Parkinson.[1]

Passando ai biomarcatori di danno assonale e neuroinfiammazione, la catena leggera del neurofilamento (NfL) è un marcatore aspecifico ma sensibile di lesione assonale, con livelli notevolmente elevati nella SLA, nella malattia di Creutzfeldt-Jakob, nella Sclerosi Multipla e nell'Atrofia Sistemica Multipla.[3] La proteina acida fibrillare gliale (GFAP) è invece un marcatore della reattività astrocitaria, che rappresenta una risposta precoce associata all'accumulo di Aβ e tau, i cui livelli plasmatici si sono rivelati persino più accurati di quelli liquorali nel predire i casi di AD.[3] Recentemente, per le sinucleinopatie come il Parkinson e la demenza a corpi di Lewy, la ricerca si sta focalizzando sulla rilevazione della α-sinucleina patologica nel CSF mediante saggi di amplificazione SAA (Seed Amplification Assays), ma anche sul miglioramento della capacità di questi saggi di discriminare tra varie sinucleinopatie.[3]

Le prospettive future della ricerca sui biomarcatori ematici risiedono principalmente nella necessità di migliorare la riproducibilità dei test, la standardizzazione e l'ottimizzazione dei flussi di lavoro clinici.[3] Affrontare le attuali lacune critiche consentirà di trasformare i potenziali biomarcatori in fase iniziale in strumenti diagnostici affidabili e accessibili con il potenziale di migliorare l'assistenza ai pazienti affetti da malattie neurodegenerative.[3]

Referenze:

1. Krawczuk D, Kulczyńska-Przybik A, Mroczko B. Clinical Application of Blood Biomarkers in Neurodegenerative Diseases-Present and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2024 Jul 25;25(15):8132. doi: 10.3390/ijms25158132. PMID: 39125699; PMCID: PMC11311320.
2. Sekimori T, Fukunaga K, Finkelstein DI, Kawahata I. Advances in Blood Biomarkers and Diagnosis Approaches for Neurodegenerative Dementias and Related Diseases. J Integr Neurosci. 2024 Oct 10;23(10):188. doi: 10.31083/j.jin2310188. PMID: 39473150.
3. Valletta M, Briel N, Yuksekel I, Barboure M, Coward A, De Houwer JFH, Fawad A, González-Mayoral A, Iaccarino G, Martínez-Dubarbie F, Moukaled S, Andreasson U, Gobom J, Brinkmalm A, Tijms B, Zetterberg H, Blennow K, Suárez-Calvet M, Schöll M, Paterson RW, Montoliu-Gaya L, Sogorb-Esteve A. Fluid biomarkers for neurodegenerative diseases: a comprehensive update. Alzheimers Res Ther. 2025 Dec 20;18(1):12. doi: 10.1186/s13195-025-01919-z. PMID: 41422050; PMCID: PMC12805704.