I dati presentati al congresso AAIC 2026 evidenziano l'importanza di distinguere le proteine coinvolte nei meccanismi che causano la malattia da quelle che ne riflettono soltanto la progressione, un passaggio cruciale per identificare nuovi target terapeutici.[2]

Sottotipi molecolari e traiettorie di progressione

Attraverso l’analisi di 6361 proteine nel CSF e l’applicazione di algoritmi di machine learning basati sulla Non-negative Matrix Factorization, uno studio recente ha identificato tre distinti sottotipi molecolari di malattia di Alzheimer, caratterizzati da differenti traiettorie cognitive, pattern di atrofia cerebrale e velocità di progressione della malattia.[3] Il sottotipo 1 mostrava un aumento dell'espressione di proteine coinvolte nei complessi proteici nucleari, nell'elaborazione dell'RNA e nella maturazione dell'mRNA, suggerendo un'alterazione dei processi di metabolismo e processamento dell'RNA.[3] Il sottotipo 2 era invece caratterizzato da un arricchimento di proteine coinvolte nello sviluppo e nella morfogenesi assonale, indicando una compromissione dell'integrità degli assoni.[3] Nel sottotipo 3, le proteine maggiormente espresse risultavano associate soprattutto ai processi catabolici cellulari, in particolare al catabolismo delle macromolecole cellulari e delle proteine ubiquitina-dipendenti, oltre che a pathway correlati al potenziamento a lungo termine e ai processi di degradazione proteica dipendenti da modificazioni post-traduzionali.[3]

Complessivamente, questi risultati indicano che l'eterogeneità della malattia di Alzheimer riflette l'attivazione di differenti meccanismi patogenetici, che coinvolgono il metabolismo dell'RNA, l'integrità assonale e i processi di degradazione proteica.[3] L'identificazione di questi sottotipi biologici potrebbe contribuire allo sviluppo di strategie diagnostiche e terapeutiche più mirate, favorendo un approccio di medicina di precisione.[3]

Proteine patogenetiche e biomarcatori di risposta

L’applicazione della randomizzazione mendeliana (MR) ai dataset proteomici ha evidenziato 34 proteine con un potenziale ruolo patogenico nel dataset UK Biobank che formano una rete biologica altamente interconnessa, organizzata attorno al gene dell'apolipoproteina E (APOE), il principale fattore genetico di rischio per la forma tardiva dell'Alzheimer.[2] Le analisi di arricchimento funzionale hanno evidenziato un coinvolgimento prevalente di queste proteine nel rimodellamento della matrice extracellulare, nel metabolismo e nel trasporto lipidico e nei processi di coagulazione.[2] Inoltre, molte di esse risultano associate in modo specifico alla neuropatologia dell'Alzheimer, suggerendo un possibile coinvolgimento diretto nei meccanismi patogenetici della malattia.[2]

Al contrario, l’analisi delle proteine di risposta, ovvero quelle che sembrano riflettere le conseguenze biologiche della malattia piuttosto che contribuirne direttamente allo sviluppo, ha identificato tre proteine nella UK Biobank e quindici nella coorte deCODE.[2] Queste risultano principalmente coinvolte nella funzione sinaptica, nella risposta infiammatoria e nel metabolismo cellulare.[2] Tra le proteine maggiormente associate alla neuropatologia dell'Alzheimer nella coorte ROSMAP figurano invece GFAP e SNAP25.[2] Le analisi di mediazione hanno inoltre mostrato che è soprattutto la patologia tau, in particolare la formazione dei grovigli neurofibrillari, a mediare l'effetto della predisposizione genetica dell'Alzheimer sull'abbondanza di queste proteine, indicando che il loro aumento rappresenta prevalentemente una conseguenza della neurodegenerazione.[2] Molte di esse sono infatti coinvolte nelle risposte allo stress cellulare e nei processi di adattamento neuronale.[2] Questa distinzione ha importanti implicazioni cliniche: le proteine direttamente coinvolte nei meccanismi patogenetici della malattia potrebbero rappresentare nuovi target terapeutici, mentre quelle che riflettono la risposta biologica alla patologia potrebbero essere impiegate come biomarcatori per la diagnosi, la stratificazione dei pazienti o il monitoraggio della progressione della malattia.[2]

Neuroinfiammazione e attivazione microgliale

I risultati presentati all’AAIC 2026 dalla dott.ssa Bellaver (University of Pittsburgh) ottenuti mediante tomografia a emissione di positroni con traccianti per la proteina TSPO (TSPO-PET) hanno evidenziato come l’attivazione microgliale eserciti effetti differenti nelle diverse fasi della malattia di Alzheimer.[4]  Nelle fasi iniziali, caratterizzate dalla sola presenza di Aβ, l’infiammazione è associata a una riduzione della densità cerebrale, mentre nelle fasi precoci della patologia tau, un aumento del segnale TSPO sembra essere associato ad una maggiore preservazione della densità cerebrale, suggerendo un possibile ruolo inizialmente protettivo della risposta microgliale.[4] Con l’avanzare della patologia tau, tuttavia, l’attivazione microgliale assume caratteristiche prevalentemente dannose, accelerando l’atrofia cerebrale.[4]

Evoluzione biochimica della proteina tau

Al congresso è stato illustrato come la progressione della patologia tau sia caratterizzata da una precisa sequenza di modificazioni post-traduzionali (PTM), tra cui fosforilazione, metilazione, acetilazione e ubiquitinazione.[5] In particolare, sono stati identificati 35 siti di modificazioni, distribuiti in modo differente tra le frazioni solubili e insolubili della proteina tau. Le modificazioni riscontrate nella frazione insolubile riflettono una patologia tau già consolidata, mentre quelle presenti nella frazione solubile potrebbero rappresentare biomarcatori molto precoci della progressione neuropatologica.[5] In particolare, la fosforilazione di siti specifici, come il residuo Thr262, aumenta progressivamente nel corso di tutte le fasi della malattia, mentre la metilazione del residuo Lys258 diminuisce con l’avanzare della patologia, suggerendo un possibile ruolo protettivo nei confronti dell’aggregazione della tau insolubile.[5] L’ubiquitinazione, invece, emerge prevalentemente nelle fasi più avanzate della patologia, indicando una progressiva compromissione dei meccanismi di degradazione proteica.[5] Nel complesso, questi risultati non solo identificano potenziali biomarcatori utili per la stadiazione della malattia, ma forniscono anche nuove informazioni sui meccanismi molecolari alla base della patogenesi dell'Alzheimer.[5]

Nonostante l'elevato numero di proteine associate alla patologia amiloide, la loro combinazione in rapporti proteici plasmatici non ha ancora dimostrato prestazioni diagnostiche superiori alla p-tau217.[1] La migliore combinazione di quattro proteine ((SPC25+CPLX2+SMOC1+ACHE/NEFL+VPS29+PTPRU+NOMO2) ha raggiunto, infatti, un'accuratezza di circa l'80%, inferiore a quella della p-tau217 plasmatica.[1]

Conclusioni

Le evidenze presentate all'AAIC 2026 confermano come la proteomica stia trasformando la comprensione della malattia di Alzheimer, evidenziandone l'elevata eterogeneità biologica e superando la tradizionale visione basata esclusivamente sull'accumulo di β-amiloide e tau.[1-5] L'identificazione di distinti sottotipi molecolari, caratterizzati da specifici meccanismi patogenetici, differenti traiettorie cliniche e diverse velocità di progressione, suggerisce infatti che l'AD rappresenti uno spettro di condizioni biologicamente diverse, piuttosto che un'unica entità patologica.[2,3]

Parallelamente, l'integrazione di dati genetici, proteomici e neuropatologici consente oggi di distinguere le proteine direttamente coinvolte nei meccanismi di malattia da quelle che riflettono la risposta biologica alla neurodegenerazione.[2] Questa distinzione apre nuove prospettive sia per l'identificazione di bersagli terapeutici innovativi sia per lo sviluppo di biomarcatori sempre più informativi, capaci non solo di supportare la diagnosi precoce, ma anche di stratificare i pazienti, monitorare la progressione della malattia e orientare le decisioni terapeutiche.[1,2]

Le analisi presentate durante il congresso mostrano inoltre come la progressione dell'Alzheimer sia il risultato dell'interazione dinamica di molteplici processi biologici, tra cui alterazioni del metabolismo dell'RNA, neuroinfiammazione, modificazioni post-traduzionali della proteina tau e rimodellamento dei circuiti neuronali.[3-5] In questo contesto, la proteomica si conferma uno strumento fondamentale per ricostruire tali meccanismi e identificare nuove firme molecolari della malattia, favorendo una caratterizzazione sempre più accurata dei diversi profili biologici.[1-5]

Nel loro insieme, questi risultati delineano il passaggio da un approccio diagnostico uniforme a un modello di medicina di precisione, nel quale la caratterizzazione molecolare del singolo paziente potrà guidare la selezione dei candidati alle terapie modificanti la malattia, supportare lo sviluppo di trattamenti sempre più mirati e contribuire a una gestione clinica realmente personalizzata.[1-5]

Bibliografia

1. Afshar S, Dammer EB, Bian S, Bennett DA, Mohs R, Beauregard D, Dwyer J, Hales CM, Goldstein FC, Parker MW, Trammell AR, Watson CM, Golde TE, Seyfried NT, Roberts BR, Manzanares CM, Lah JJ, Levey AI, Johnson ECB. Plasma proteomic associations with Alzheimer's disease endophenotypes. Nat Aging. 2025 Oct;5(10):2104-2124. doi: 10.[1]038/s43587-025-00965-4. Epub 2025 Sep 10. PMID: 40931114; PMCID: PMC12532695.
2. Lorenz A., et al. Genetically informed directional mapping of the proteome in Alzheimer’s disease. Oral presentation, session “Proteomic, proteostatic and post-translational changes associated with disease progression” Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026.
3. Hou XH, Zhang W, Kang K, Jin Y, Ren P, Wang L, Li Z, Li Y, You J, Zhang B, Ma Q; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative; Xie F, Yu JT, Feng JF, Cheng W. Proteomics reveals three molecular subtypes of Alzheimer's disease with distinct progression patterns. Alzheimers Dement. 2026 Feb;22(2):e71106. doi: 10.[1]002/alz.71106. PMID: 41650025; PMCID: PMC12880608.
4. Bellaver B., et al. Divergent neuroinflammatory signatures in linked to amyloid-β and tu in Alzheimer’s disease. Oral presentation, session “Translational multi-omics approaches in Alzheimer’s disease” Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026.Presentazione all’AAIC 2026, Londra.
5. Vanparys A., et al. Early phosphorylation and late ubiquitination of Tau distinguish stages of Alzheimer’s disease. Oral presentation, session “Proteomic, proteostatic and post-translational changes associated with disease progression” Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026.