Introduzione: il sesso biologico come determinante della vulnerabilità nell’Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) rappresenta una sfida sanitaria globale e colpisce le donne più frequentemente degli uomini; le donne, infatti, presentano un rischio nel corso della vita circa doppio di sviluppare la malattia (1 donna su 5 rispetto a 1 uomo su 10).[1] Nonostante questa consolidata differenza epidemiologica, i meccanismi biologici alla base della maggiore suscettibilità femminile non sono ancora completamente chiariti.[2]

Le evidenze più recenti indicano che le donne presentano un maggiore carico di patologia tau e una più stretta associazione tra deposizione di amiloide e tau rispetto agli uomini, suggerendo l'esistenza di differenze sesso-specifiche nei meccanismi biologici alla base della patogenesi dell'AD.[1] Tali differenze non possono essere spiegate esclusivamente dalla maggiore aspettativa di vita femminile, ma riflettono la complessa interazione tra fattori genetici, endocrini e immunitari che contribuiscono a modulare la vulnerabilità alla malattia.[2]

In questo contesto, la medicina di precisione nell'AD richiede un'integrazione sistematica del sesso biologico come variabile per ottimizzare la diagnosi e orientare strategie terapeutiche sempre più personalizzate.[3]

Storia riproduttiva e invecchiamento cerebrale: la firma molecolare multi-omica del cervello femminile

Una delle evidenze più innovative presentate al congresso AAIC 2026 riguarda l’identificazione di una signature multi‑omica nel cortex prefrontale associata alla durata della vita riproduttiva femminile.[4] Lo studio in questione ha evidenziato che un numero maggiore di anni trascorsi tra menarca e menopausa si associa a un profilo molecolare specifico, denominato fattore 8, che integra informazioni relative a metilazione del DNA, a microRNA, alle modificazioni istoniche e all’ espressione genica.[4] Questo profilo è caratterizzato da una maggiore espressione di geni coinvolti nei processi vascolari e nella matrice extracellulare, mentre quelli meno espressi sono principalmente associati alla trasmissione sinaptica.[4] Sebbene il Factor 8 non spieghi direttamente il rapporto tra storia riproduttiva e declino cognitivo, sembra influenzarlo, risultando protettivo solo nelle donne con una vita riproduttiva più lunga.[4]

Questi risultati suggeriscono che la durata della vita riproduttiva possa contribuire a modulare processi molecolari associati alla resilienza cognitiva nelle donne.[4]

Tale evidenza si integra con studi di imaging che mostrano come la menopausa precoce sia associata a un carico di patologia tau superiore.[2]

Propagazione della patologia tau

A supporto delle evidenze cliniche, uno studio preclinico presentato all'AAIC 2026 ha valutato l'influenza del sesso biologico sulla propagazione della patologia tau in un modello murino di taupatia.[5]

Dopo l'inoculo di tau patologica, le femmine hanno mostrato una maggiore propagazione della proteina, in particolare nella corteccia entorinale e nelle regioni posteriori dell'ippocampo.[5] Le analisi proteomiche hanno inoltre evidenziato una maggiore espressione di VMP1 nelle femmine giovani, che gli autori ipotizzano possa favorire la formazione degli autofagosomi e il successivo reclutamento della tau, mentre nei maschi è risultata più espressa ALIX, associata alla riparazione lisosomiale.[5] Questi risultati suggeriscono l'esistenza di meccanismi biologici sesso-specifici che potrebbero contribuire alla diversa diffusione della patologia tau.[5]

Impatto dei fattori genetici e interazione con il sesso biologico

Il ruolo dei fattori genetici nella vulnerabilità alla malattia di Alzheimer è stato ulteriormente approfondito all’AAIC 2026.

L’allele APOE ε4, principale fattore di rischio genetico per la forma sporadica della malattia, esercita un impatto particolarmente marcato nelle donne tra i 65 e i 75 anni, con accumulo di amiloide più accelerato e livelli di p‑tau superiori rispetto agli uomini.[2] Oltre ad APOE ε4, sono state descritte associazioni genetiche sesso-specifiche, tra cui quella tra la patologia amiloide e alcuni membri della famiglia SERPINB (SERPINB1 e SERPINB6), osservata esclusivamente nelle donne.[2]

In questo contesto si inseriscono anche i risultati presentati all'AAIC 2026, che mostrano come, in un modello murino, il sesso biologico, il genotipo APOE e l'invecchiamento interagiscano nel modulare l'omeostasi del colesterolo e il funzionamento del sistema endolisosomiale.[6] In particolare, le femmine portatrici di APOE4 hanno mostrato alterazioni sesso-specifiche del traffico intracellulare del colesterolo, con una marcata disfunzione del compartimento lisosomiale nelle fasi più avanzate dell'età.[6] Nel complesso, questi risultati suggeriscono che l'interazione tra sesso biologico e APOE4 possa contribuire ad alterare l'omeostasi del colesterolo cerebrale e rappresentare uno dei meccanismi coinvolti nell'aumentato rischio di malattia associato ad APOE4, soprattutto nelle femmine.[6]

Biomarcatori nei biofluidi: verso un’interpretazione sesso‑specifica

L’impiego dei biomarcatori nel plasma e nel CSF ha evidenziato come il sesso biologico influenzi non solo la concentrazione delle proteine coinvolte nella malattia di Alzheimer, ma anche la loro associazione con i parametri clinici.[3] In particolare, bassi livelli di Aβ42 nel CSF sono associati a una riduzione delle prestazioni di memoria in modo più marcato nelle donne rispetto agli uomini.[3] Analogamente, nel plasma, una riduzione di Aβ42 è stata collegata a un declino annuale della memoria esclusivamente nella popolazione femminile.[3] Anche per i biomarcatori della tau fosforilata, come p‑tau181 e p‑tau217, sono state descritte differenze legate al sesso.[3] Nelle persone con malattia di Alzheimer autosomica dominante, è stata osservata un'interazione tra sesso e p-tau217 sulle prestazioni cognitive globali e della memoria nei portatori di mutazione cognitivamente indenni: le donne hanno mostrato risultati migliori rispetto agli uomini.[3] Tale effetto non è stato osservato nei non portatori della mutazione, suggerendo una possibile resilienza cognitiva sesso-specifica nelle donne nelle fasi precoci dell'accumulo di p-tau217 plasmatico.[3] Nel complesso, queste evidenze sottolineano l'importanza di considerare il sesso biologico nell'interpretazione dei biomarcatori e rafforzano la necessità di sviluppare strategie diagnostiche sempre più personalizzate nell'ambito della medicina di precisione per la malattia di Alzheimer.[3]

Neuroinfiammazione e regolazione immunitaria: il ruolo degli estrogeni

La neuroinfiammazione rappresenta uno dei principali meccanismi biologici attraverso cui il sesso biologico può influenzare la vulnerabilità alla malattia di Alzheimer.[2] Le donne presentano livelli plasmatici superiori di GFAP, indicativi di maggiore reattività astrocitaria.[1] Inoltre, studi sperimentali suggeriscono una più stretta associazione tra attivazione microgliale e deposizione di tau alla PET.[2] La menopausa rappresenta un momento critico di questa vulnerabilità biologica. Il rapido calo degli estrogeni altera infatti la regolazione immunitaria e il metabolismo cerebrale: gli estrogeni modulano microglia e astrociti attraverso i recettori ERα ed ERβ, riducendo la produzione di citochine pro‑infiammatorie e favorendo la clearance dell’amiloide.[2] La riduzione dell’estradiolo si associa inoltre a un minore utilizzo del glucosio da parte del cervello e a un maggior ricorso ai lipidi della mielina come fonte energetica, un processo che può contribuire all'alterazione della sostanza bianca e aumentare la vulnerabilità ai processi neurodegenerativi.[2]

Modelli sperimentali hanno mostrato che la perdita di estrogeni induce insulino-resistenza, aumento delle citochine infiammatorie (TNF-α, IL-6, CXCL1 e IL-5) e riduzione dell'attività della colina acetiltransferasi, suggerendo che questi cambiamenti possano contribuire ai meccanismi che collegano alterazioni metaboliche, infiammazione e patologia di Alzheimer.[7]

Le evidenze presentate all'AAIC 2026 confermano che il sesso biologico rappresenta una variabile fondamentale nella patogenesi della malattia di Alzheimer e influenza molteplici aspetti della malattia, dalla vulnerabilità biologica ai meccanismi molecolari, fino all'interpretazione dei biomarcatori.[2-6] I dati discussi mostrano come fattori endocrini, genetici, immunitari e metabolici interagiscano in modo differente nelle donne e negli uomini, contribuendo a determinare traiettorie di malattia distinte.[2,4-7] Sebbene molti dei risultati presentati richiedano ancora conferme in studi longitudinali e in popolazioni più ampie, emerge con sempre maggiore chiarezza la necessità di integrare sistematicamente il sesso biologico nella ricerca traslazionale, nello sviluppo dei biomarcatori e nella progettazione degli studi clinici.[2,3] In questa prospettiva, la medicina di precisione per la malattia di Alzheimer non potrà prescindere da un approccio capace di considerare le differenze biologiche tra donne e uomini come parte integrante dei processi diagnostici, prognostici e terapeutici.[2,3]

Bibliografia

1. Boccalini C, Peretti DE, Scheffler M, Mu L, Griffa A, Testart N, Allali G, Prior JO, Ashton NJ, Zetterberg H, Blennow K, Frisoni GB, Garibotto V. Sex differences in the association of Alzheimer's disease biomarkers and cognition in a multicenter memory clinic study. Alzheimers Res Ther. 2025 Feb 18;17(1):46. doi: 10.1186/s13195-025-01684-z. PMID: 39966925; PMCID: PMC11837373.
2. Price BR, Walker KA, Eissman JM, Suryadevara V, Sime LN, Hohman TJ, Gordon MN. Sex differences and the role of estrogens in the immunological underpinnings of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (N Y). 2025 Aug 17;11(3):e70139. doi: 10.1002/trc2.70139. PMID: 40827126; PMCID: PMC12358009.
3. Aksnes M, Aksnes M. Sex Differences in Biofluid Biomarkers for Alzheimer's Disease. Neurodegener Dis. 2025;25(3):134-144. doi: 10.1159/000545717. Epub 2025 May 26. PMID: 40418910.
4. Campagna P., et al. Multi-omic signatures linking menopause timing to brain aging. Oral presentation, session “Aging and women's health in Alzheimer's disease and related dementias”. Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026.
5. Lopez Gutierrez L., et al. Differential effect of age and sex on tau pathology propagation in the htau mouse model: A neuropathologica and proteomic study. Oral presentation, session “Aging and women's health in Alzheimer's disease and related dementias”. Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026.
6.  de Leeuw., et al. ApoE genotype and sex determine endosomal cholesterol processing. Oral presentation, session “Aging and women's health in Alzheimer's disease and related dementias”. Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026. + de Leeuw SM, Nuriel T. Investigating the Effects of APOE Genotype on Intracellular Cholesterol and the Endolysosomal System in the Aging Mouse Brain. bioRxiv [Preprint]. 2025 Nov 13:2025.11.11.687891. doi: 10.1101/2025.11.11.687891. PMID: 41292981; PMCID: PMC12642400.
7. Miller M., et al. Experimental menopause in Alzheimer’s disease mice exacerbates metabolic, inflammatory and osteologic phenotypes. Oral presentation, session “Aging and women's health in Alzheimer's disease and related dementias”. Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026.