Il meccanismo individuato non dipende dalla disponibilità di nutrienti. La v-ATPasi promuove infatti il reclutamento alle membrane lisosomiali delle chinasi TBK1 oppure ULK1 attraverso l’adattatore TAX1BP1. Questa piattaforma consente la fosforilazione di FNIP1 nel residuo Ser296, evento che inibisce FLCN e favorisce la traslocazione nucleare di TFEB.

La rilevanza traslazionale emerge nel linfoma follicolare. Mutazioni ricorrenti di ATP6V1B2, gene che codifica una subunità della v-ATPasi, attiverebbero costitutivamente questa cascata, determinando iperattivazione di TFEB e incremento della proliferazione delle cellule tumorali.

Il dato si inserisce in un quadro già delineato per le alterazioni della v-ATPasi nel linfoma follicolare: mutazioni di ATP6V1B2, VMA21 e ATP6AP1 sono state riportate complessivamente in circa il 30% dei casi e possono compromettere l’acidificazione lisosomiale, aumentando il flusso autofagico compensatorio.

Resta da stabilire se l’interferenza farmacologica con i nodi dell’asse v-ATPasi–TAX1BP1–TBK1/ULK1–FNIP1–TFEB possa tradursi in un beneficio clinico. Studi preclinici precedenti avevano già indicato una vulnerabilità delle cellule di linfoma follicolare con v-ATPasi ipofunzionale verso l’inibizione di ULK1 o dell’autofagia; saranno ora necessari modelli in vivo e trial selezionati per biomarcatori.