Il ponatinib è stato somministrato alla dose iniziale di 45 mg una volta al giorno. Il follow-up medio è stato della durata di 15 mesi.

L'endpoint primario è stato la risposta citogenetica maggiore (35% o meno delle cellule del midollo positive per il cromosoma Philadelphia) nei primi 12 mesi (in pazienti con LMC in fase cronica) e una risposta ematologica maggiore entro i primi 6 mesi (in pazienti con LMC in fase accelerata, LMC in fase blastica, o Ph-positivi). I pazienti con una risposta citogenetica parziale al momento dell’arruolamento che poi hanno avuto una risposta citogenetica completa sono stati classificati come aventi una risposta citogenetica maggiore durante lo studio. Gli endpoint secondari per la LMC in fase cronica hanno incluso una completa risposta ematologica (confermato ≥28 giorni dopo il paziente ha raggiunto per la prima volta ha i criteri per una completa risposta ematologica). Gli endpoint secondari per la fase accelerata, la fase blastica della LMC,  Ph-positiva hanno incluso una risposta citogenetica completa o parziale e una confermata risposta citogenetica maggiore. Gli endpoint secondari per ogni tipo di diagnosi hanno compreso una risposta molecolare maggiore, il tempo di risposta, la durata della risposta, la sopravvivenza senza progressione, la sopravvivenza globale e la sicurezza.

I risultati ottenuti hanno mostrato che tra i 267 pazienti con LMC in fase cronica, il 56% ha avuto una risposta  citogenetica maggiore (il 51% dei pazienti con resistenza oppure effetti collaterali non accettabili in seguito al trattamento con dasatinib o nilotinib e il 70% dei pazienti con la mutazione T315I), il 46% ha avuto una risposta citogenetica maggiore (40% e 66% dei due sottogruppi, rispettivamente), e il 34% ha avuto una risposta molecolare maggiore (il 27% e il 56% in due sottogruppi, rispettivamente). Il tasso stimato di mantenimento della risposta citogenetica oltre i dodici mesi è stato del 91%. Non è stata rintracciata alcuna mutazione BCR-ABL che abbia conferito resistenza al farmaco. I risultati hanno evidenziato che tra gli 83 pazienti con LMC in fase accelerata, il 55% ha avuto una risposta ematologica maggiore e il 39% ha avuto una risposta citogenetica maggiore. Tra i 62 pazienti con LMC in fase blastica, il 31% ha avuto una risposta ematologica maggiore e il 23% ha avuto un risposta citogenetica maggiore. Tra i 32 pazienti con LLA Ph-positiva, il 41% ha avuto un risposta ematologica maggiore e il 47% ha avuto una risposta citogenetica maggiore.

Gli eventi avversi più comuni sono stati la trombocitopenia (nel 37% dei pazienti), il rash (nel 34%), la pelle secca (nel 32%) e il dolore addominale (nel 22%). Gravi eventi trombotici arteriosi sono stati osservati nel 9% dei pazienti; questi eventi sono stati considerati correlati al trattamento nel 3%. Un totale di 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso.

In conclusione, il ponatinib ha mostrato una significativa attività antileucemica nell’ambito dei diversi stadi della malattia e in presenza delle mutazioni associate.

Riferimenti bibliografici:

J.E. Cortes, D.-W. Kim, J. Pinilla-Ibarz, P. le Coutre, R. Paquette, C. Chuah, F.E. Nicolini, J.F. Apperley, H.J. Khoury, M. Talpaz, J. DiPersio, D.J. DeAngelo, E. Abruzzese, D. Rea, M.Baccarani, M.C. Müller, C. Gambacorti-Passerini, S. Wong, S. Lustgarten, V.M. Rivera, T.Clackson, C.D. Turner, F.G. Haluska, F. Guilhot, M.W. Deininger, A. Hochhaus, T. Hughes, J.M. Goldman, N.P. Shah, and H. Kantarjian for the PACE Investigators. A Phase 2 Trial of Ponatinib in Philadelphia Chromosome–Positive Leukemias. N Engl J Med. 2013 November 7; 369(19)