Envarsus®: la formulazione di tacrolimus a rilascio prolungato

Envarsus® è un immunosoppressore, inibitore della calcineurina, indicato nella profilassi del rigetto del trapianto in soggetti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato e nel trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori.1

Il principio attivo di Envarsus® è il tacrolimus in formulazione orale a rilascio prolungato. Il tacrolimus è un immunosoppressore molto potente il cui effetto sembra mediato dal legame a una proteina citosolica (FKBP12) che è responsabile dell’accumulo intracellulare della molecola. Il complesso FKBP12-tacrolimus si lega specificamente e competitivamente alla calcineurina, provocandone l’inibizione; ciò comporta un’inibizione calcio-dipendente delle vie di trasduzione del segnale alle cellule T, impedendo la trascrizione di un discreto set di geni per le citochine.1

Il tacrolimus inibisce la formazione dei linfociti citotossici, che sono i principali responsabili del rigetto del trapianto. Inoltre, il tacrolimus inibisce l’attivazione dei linfociti T e la proliferazione dei linfociti B dipendenti dalle cellule T-helper, come pure la formazione delle linfochine (quali interleuchine-2, -3 e γ-interferone), oltre all’espressione del recettore dell’interleuchina 2.1

Lo studio randomizzato, in doppio cieco, double-dummy di Budde et al. ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di Envarsus® e Prograf® (tacrolimus a rilascio immediato), entrambi in associazione a micofenolato mofetile, corticosteroidi e all’antagonista del recettore dell’IL-2 in base allo standard di cura, le due formulazioni sono state confrontate in 543 pazienti riceventi un trapianto renale de novo. La percentuale di pazienti con uno o più episodi di rigetti clinicamente sospetti e trattati nel corso dei 360 giorni dello studio è stata del 13,8% per il gruppo Envarsus® (N=268) e del 15,6% per il gruppo Prograf® (N=275). Il tasso di eventi per il rigetto acuto confermato da biopsia (BPAR) con lettura centrale, nel corso dei 360 giorni dello studio, è stata del 13,1% nel gruppo Envarsus® (N=268) e del 13,5% nel gruppo Prograf® (N=275). La percentuale di insuccesso per l’efficacia, misurata in base all’endpoint composito di decesso, perdita del trapianto, BPAR con lettura centrale e perdita al follow-up, è stata del 18,3% nel gruppo Envarsus® e del 19,6% nel gruppo Prograf®. La differenza fra i trattamenti (Envarsus®-Prograf®) è stata pari a -1,35%(intervallo di confidenza al 95% [-7,94%, 5,27%]).1

Un ulteriore studio ripreso nella review condotta da Grinyo e Petruzzelli ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Envarsus® e Prograf®, entrambi in associazione a micofenolato mofetile o a micofenolato sodico. Le due formulazioni sono state confrontate in 324 pazienti riceventi un trapianto di rene stabilizzati. Il tasso di eventi di rigetto acuto confermato da biopsia (BPAR) con lettura locale, nel corso dei 360 giorni dello studio, è stata del 1,2% nel gruppo Envarsus® (N=162) successivamente al trasferimento da Prograf® a un rapporto posologico di 1:0,7(mg:mg), e dell’1,2% nel gruppo mantenuto in terapia con Prograf® (N=162). La percentuale di insuccesso per l’efficacia, misurata in base all’endpoint composito di decesso, perdita del trapianto, BPAR con lettura locale e perdita al follow-up, è stata del 2,5% sia nel gruppo Envarsus® che nel gruppo Prograf®. La differenza fra i trattamenti (Envarsus® - Prograf®) è stata pari a 0% (intervallo di confidenza al 95% [-4,21%, 4,21%]). La percentuale di insuccesso del trattamento, utilizzando lo stesso endpoint composito con BPAR letta a livello centrale, è stata dell’1,9% nel gruppo Envarsus® e del 3,7% nel gruppo Prograf® (intervallo di confidenza al 95% [-6,51%, 2,31%]).1 Inoltre, la farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza di Envarsus® e Prograf®, entrambi in associazione a corticosteroidi, sono state confrontate in 117 pazienti sottoposti a trapianto di fegato, 88 dei quali hanno ricevuto terapia con Envarsus®.

Nello studio sul trapianto di fegato de novo, 29 soggetti sono stati trattati con Envarsus®. Il tasso di eventi di rigetto acuto non è variato in misura significativa tra il gruppo Envarsus® e il gruppo tacrolimus a rilascio immediato. L’incidenza globale di eventi avversi letali emergenti dal trattamento per la popolazione combinata di pazienti de novo e stabilizzati dopo trapianto di fegato non differiva significativamente tra il gruppo Envarsus® e il gruppo tacrolimus a rilascio immediato.1

Envarsus® è disponibile in compresse a rilascio prolungato (0.75 mg/1 mg/4 mg) da assumere in dose unica giornaliera è caratterizzato da un profilo di assorbimento orale protratto, con un tempo medio di raggiungimento della concentrazione ematica di picco (Cmax) pari a circa 6 ore (tmax) allo steady state. La biodisponibilità orale di Envarsus® supera di circa il 40% quella della stessa dose della formulazione di tacrolimus a rilascio immediato nei pazienti sottoposti a trapianto di rene pertanto, la dose di mantenimento di Envarsus® deve essere inferiore del 30% alla dose di Prograf o Advagraf®.

Riferimenti bibliografici:

1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Envarsus®

Depositato presso Aifa in data 17/11/2016