MicroRNA: i nuovi biomarker nella SMA

L’atrofia muscolo spinale (SMA) è un disordine neuromuscolare con ereditarietà autosomico recessiva causato, nel 95% dei pazienti, da una delezione omozigote nel gene Survival Motor Neuron gene1 (SMN1). La malattia è caratterizzata da una degenerazione selettiva di motoneuroni e debolezza dei muscoli degli arti e del tronco dovuti alla deficienza della proteina SMN. Nonostante sia attualmente incurabile, nuove terapie sperimentali stanno emergendo per combattere tale disordine. Gli approcci terapeutici in via di sviluppo, che stanno mostrando un’efficacia preclinica promettente, sono basati su: oligonucleotidi antisenso (AON), terapia genica mediata da vettori virali e terapia con piccole molecole.

I microRNA (miRNA) regolano l’espressione genica e sono implicate nella patogenesi delle malattie neuromuscolari, incluso la degenerazione dei motoneuroni. Diversi studi su modelli murini hanno dimostrato che i miRNA sono dei fattori chiave nella regolazione dello sviluppo del sistema nervoso.

Uno dei miRNA maggiormente studiati è miR-9, in grado di regolare l’estensione dell’assone e la ramificazione nei neuroni corticali del topo, oltre a modulare la rigenerazione del nervo periferico ed il ripristino funzionale.

Un altro miRNA essenziale per la crescita dendritica neuronale e la funzione sinaptica è miR-132, coinvolto anche nella neovascolarizzazione, un processo che presenta spesso delle anomalie in caso di SMA.

miR-206 è specifico del muscolo scheletrico ed è coinvolto nella formazione di miofibre e differenziamento delle cellule satellite, gioca un ruolo protettivo nella rigenerazione delle giunzioni neuromuscolari nella sclerosi laterale amiotrofica. Lo “spegnimento” di questo miRNA in modelli murini con sclerosi laterale amiotrofica determina un’accelerazione della progressione della malattia. I suoi livelli sierici aumentano nei modelli murini di distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica e SMA ma non in modo sufficiente da ripristinare l’integrità dei motoneuroni.

Sono stati dunque esaminati i livelli di espressione dei miRNA appena descritti (miR-9, miR-206 e miR-132) nel midollo spinale, nel muscolo scheletrico e nei campioni sierici di due modelli murini transgenici SMA con fenotipo moderato e intermedio, con differenti stadi sintomatologici della malattia (precoce-intermedio-tardivo). Questi miRNA sono stati scelti in base al coinvolgimento nel processo di sopravvivenza e di differenziamento neuronale, nello sviluppo muscolare e nella patogenesi di SMA:

• miR-9 è stato selezionato come miRNA neurone-specifico
• miR-206 rappresenta il miRNA muscolo-specifico
• miR-132 è stato scelto perché è espresso sia nel sistema nervoso centrale che in tessuti periferici.

I risultati hanno mostrato un’espressione differenziale dei tre miRNA nella corda spinale, muscolo scheletrico e campioni sierici in topi SMA. Un importante osservazione è che i miRNA sierici risultavano alterati prima di osservare cambiamenti nel midollo spinale e nel muscolo scheletrico, in uno stato presintomatico.

Inoltre i livelli di miR-9 e miR-132 sono risultati alterati anche nei campioni sierici di pazienti SMA.

Lo studio suggerisce lo sviluppo di miRNA come biomarker non invasivi nella SMA. Il lavoro di Catapano et al. indica che i miRNA nel siero forniscono delle informazioni importanti per SMA, consentendo anche il monitoraggio della progressione della malattia e la risposta alla terapia sperimentale in studi clinici futuri.

Fonte:

Francesco Catapano et al. Altered Levels of MicroRNA-9, -206, and -132 in Spinal Muscular Atrophy and Their Response to Antisense Oligonucleotide Therapy. Molecular Therapy—Nucleic Acids (2016) 5, e331.