Carcinoma endometriale: scoperto come potenziare la chemioterapia

Il cancro endometriale è uno dei tumori ginecologici più comuni nel mondo femminile, con un picco di incidenza nelle donne tra i 55 e i 65 anni. Ogni anno circa 142000 donne ricevono diagnosi di carcinoma endometriale, il quale viene spesso rilevato in una fase precoce dove è possibile intervenire chirurgicamente. Nei casi più gravi è possibile ricorrere alla radioterapia pelvica post-operatoria, alla chemio e radioterapia adiuvante per migliorare il decorso clinico del paziente. Nonostante ciò il 13% di tutte le pazienti con tumore endometriale mostra delle ricorrenze della malattia; in questo caso è necessario un approccio più aggressivo che comprenda diversi trattamenti: radioterapia, chirurgia e terapia sistemiche, tra cui chemioterapia e terapia ormonale. I trial clinici che valutano i regimi chemioterapici per queste pazienti analizzano la combinazione di doxorubicina e cisplatino o ciclofosfamide/paclitaxel e carboplatino, anche se generalmente vengono somministrate in situazioni palliative. Data la loro elevata tossicità la comunità scientifica si sta impegnando a sviluppare nuovi trattamenti più specifici e mirati per ridurre gli effetti collaterali.

Alcuni studi hanno riscontrato una mutazione “inattivante” di un gene soppressore del tumore phosphatase and tensin homolog (PTEN) nell’80% dei casi di adenocarcinoma endometrioide. PTEN è un noto regolatore della stabilità genomica; una sua perdita di funzione, infatti, causa dei difetti nel riparo della doppia elica del DNA, sensibilizzando le cellule all’inibizione della Poli ADP-ribosio polimerasi (PARP), una famiglia di proteine coinvolte nel riparo del DNA e nel processo di morte cellulare. Gli inibitori di PARP sono attualmente utilizzate nel trattamento di diverse malignità ginecologiche come il tumore ovarico e quello della mammella. Diverse pubblicazioni scientifiche hanno dimostrato che tali inibitori rendono le cellule tumorali in vitro più sensibili agli agenti citotossici come il cisplatino o la doxorubicina, per i quali è ragionevole pensare di ridurre la concentrazione, contenendone gli effetti avversi.

Data la possibilità di potenziare l’azione antitumorale dei chemioterapici classici, un inibitore di PARP (PJ34) è stato utilizzato in combinazione con carboplatino o paclitaxel in linee cellulari di carcinoma endometriali al fine di determinare la capacità di risposta delle cellule agli agenti antitumorali.

L’espressione e l’attività di PARP è stata valutata nelle diverse linee cellulari mediante western blot e saggi immunoenzimatici e, parallelamente, è stata analizzata la vitalità cellulare dopo il trattamento con paclitaxel o carboplatino in presenza di PJ34.

È emerso che:

• la proteina PARP è presente in tutte le linee cellulari esaminate
• il trattamento con l’inibitore di PARP in combinazione con paclitaxel riduce la vitalità delle cellule di carcinoma endometriale rispetto al singolo trattamento con paclitaxel.

I risultati indicano che l’inibizione di PARP con PJ34 sensibilizza le cellule tumorali al trattamento citotossico con paclitaxel.

Fonte:

Christine Dinkic et al. PARP inhibition sensitizes endometrial cancer cells to paclitaxel-induced apoptosis. ONCOLOGY LETTERS 13: 2847-2851, 2017.