Malattie rare: studio italiano per spegnere la leucodistrofia

Avere nel Dna 3 copie di un gene invece di 2. Si chiama 'duplicazione di gene' e può causare malattie come la leucodistrofia Adld (forma autosomica dominante dell' adulto), una rara patologia neurodegenerativa ereditaria oggi incurabile. Dalla ricerca italiana arriva la speranza di riuscire un giorno a 'spegnerla', silenziando la copia genetica di troppo attraverso il meccanismo dell' interferenza a Rna (iRna) che nel 2006 è valso il premio Nobel per la Medicina agli americani Andrew Fire e Craig Mello. Lo studio, pubblicato su 'Brain' e guidato dall' università di Torino, è stato possibile anche grazie al sostegno della Fondazione Umberto Veronesi e apre a prospettive di cura non solo per l' Adld, ma anche per le altre malattie da duplicazione di gene.

L' interferenza a Rna (l' acido ribonucleico, 'cugino' del Dna) è un meccanismo fisiologico presente in tutte le nostre cellule, che sfrutta piccole molecole di Rna a doppio filamento per regolare l' espressione genica e proteggerci dagli agenti patogeni. Grazie alle ricerche incoronate con il Nobel è stato sfruttato di recente per provare a ridurre o a spegnere l' espressione di specifici geni mutati nei pazienti, causa di malattie genetiche come la Corea di Huntington. Ora "per la prima volta - annuncia la Fondazione Veronesi - l' iRna viene proposto come strategia terapeutica per curare malattie genetiche associate alla duplicazione di un gene, in cui spegnere in maniera specifica la copia in eccesso può rappresentare una cura". La ricerca è stata condotta dal gruppo di Alfredo Brusco (Dipartimento di Scienze mediche dell' università di Torino), in collaborazione con i laboratori di Annalisa Buffo (Dipartimento di Neuroscienze Rita-Levi Montalcini e Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi-Nico dell' ateneo torinese) e della scienziata-senatrice a vita Elena Cattaneo (università degli Studi di Milano), e di Pietro Cortelli (Irccs, Istituto delle scienze

Il lavoro è iniziato dallo studio dell' Adld, malattia caratterizzata dalla perdita di sostanza bianca nel sistema nervoso centrale, che si manifesta con disturbi del movimento e gravi alterazioni del sistema nervoso autonomo. Una condizione estremamente rara (in tutto il mondo sono note poche decine di famiglie colpite), che si trasmette da genitore affetto a figli con una probabilità del 50% ed è al momento orfana di cura. A causarla è la duplicazione del gene che contiene le istruzioni per produrre la proteina lamina B1 (Lmnb1), che finisce per accumularsi nelle cellule provocando neurodegenerazione. Lo studio, condotto da Elisa Giorgio (Dipartimento di Scienze mediche dell' università di Torino) anche grazie al finanziamento della Fondazione Veronesi - spiegano dall' ente - ha dimostrato che l' interferenza a Rna può essere sfruttata per spegnere selettivamente una delle 3 copie del gene Lmnb1, quella in più, e riportare i livelli di lamina B1 alla normalità scongiurando l' accumulo della proteina e la malattia. Il team italiano ha però usato una strategia particolare detta iRna allele-specifica, un approccio che rispetto all' iRna è "più sicuro - precisano gli esperti - poiché permette di mantenere trascrizionalmente attive le 2 copie fisiologiche del gene target". In altre parole si evita "il completo spegnimento del gene bersaglio", un blackout che "può essere molto dannoso per le cellule e provocare una patologia più grave di quella che si vuole curare".

"La dottoressa Giorgio - sottolinea Brusco - si è avvalsa di innovativi modelli cellulari per dimostrare l' efficacia del suo approccio", usando cioè "cellule neuronali generate a partire da fibroblasti (cellule del derma) di pazienti Adld, metodo noto anche come 'malattia in piastra'. Questo modello innovativo ci ha permesso di dimostrare in laboratorio l' efficacia del trattamento su cellule simili a quelle colpite nel cervello dei pazienti". "Il silenziamento per interferenza allele-specifica rappresenta quindi una possibile opzione terapeutica per l' Adld e apre nuove prospettive di ricerca nel campo di malattie genetiche causate da duplicazione di gene, anche se il passaggio a vere terapie per i pazienti potrà avvenire solo attraverso sviluppi specifici", puntualizza lo scienziato. "Sebbene le malattie genetiche siano spesso causate da meccanismi patogenetici unici - commenta - le cause molecolari alla loro base sono raggruppabili in una manciata di classi, in questo caso la duplicazione di un gene. Questo ci permette di focalizzarci su una specifica malattia, ma di ottenere risultati utilizzabili dalla comunità scientifica in diverse patologie genetiche. Nello specifico - conclude Brusco - la strategia terapeutica da noi ideata può essere sfruttata per tutte le malattie genetiche dovute alla presenza di 3 copie di un gene, in cui spegnere la copia in eccesso può rappresentare una cura".