L’ipoglicemia neonatale nella sindrome di Beckwith-Wiedemann, come agire

Per ipoglicemia si intende una riduzione dei livelli plasmatici di glucosio fino a livelli inferiore　a 50 mg/dL nelle prime 6 ore di vita e inferiore a 60 mg/dL per il resto della vita su due determinazioni consecutive a distanza di 30 minuti. La causa più comune di　 ipoglicemia nell’età pediatrica è rappresentata da un’eccessiva secrezione di insulina, un ormone prodotto dal pancreas endocrino che regola il trasporto di glucosio dal plasma alle cellule: in questi casi si parla di ipoglicemia iperinsulinemica (HH). L’iperinsulinismo viene definito in presenza di: necessità di infusione di glucosio ematico superiore a 8 mg/Kg/min, aumentati livelli plasmatici di insulina e peptide C, livelli plasmatici di chetoni ed acidi grassi liberi non dosabili.
L’incidenza di ipoglicemia iperinsulinemica è stimata circa 1 su 40.000-50.000 nella popolazione generale mentre 1 su 2.500 nelle popolazioni con alto tasso di consanguineità. L’ipoglicemia iperinsulinemica può manifestarsi in epoca neonatale, infantile e adolescenziale e può essere legata a fattori sia ambientali che genetici. In epoca neonatale i fattori ambientali possono essere: asfissia perinatale, ritardo di crescita intra-uterino e diabete gestazionale materno; viceversa, i fattori genetici includono alterazioni molecolari della via di produzione e secrezione dell’insulina, talvolta associati a condizioni sindromiche, tra cui la più comune è la sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS, OMIM #130650). La BWS è una condizione genetica caratterizzata da ipoglicemia iperinsulinemica in epoca neonatale, iperaccrescimento somatico pre e post-natale, macroglossia, difetti della parete addominale, discrepanza agli arti inferiori ed aumentato rischio neoplastico fino all’adolescenza. L’ipoglicemia iperinsulinemica può verificarsi in circa il 30-60% dei bambini con BWS in epoca neonatale.

Nella maggior parte dei casi è asintomatica e ha andamento transitorio, ovvero si risolve spontaneamente entro una settimana di vita; è comunque fondamentale tenere regolarmente monitorati i livelli plasmatici di glucosio, soprattutto nelle prime 24 ore di vita. In una minoranza di casi, invece, persiste oltre la settimana di vita e necessita di intervento medico al fine di evitare le complicanze più gravi, quali tremori, epilessia, disabilità intellettiva e coma. Il trattamento di prima scelta dell’ipoglicemia iperinsulinemica prevede la somministrazione di diazossido per via orale. In assenza di risposta al diazossido, si procede come seconda scelta con la somministrazione per via endovenosa di analoghi dell’ormone somatostatina: octreotide e lantreotide. Infine, se i trattamenti farmacologici ad alto dosaggio sono inadeguati nel controllare l’ipoglicemia iperinsulinemica, si procede come terza scelta all’intervento chirurgico di pancreatectomia totale o parziale.

Recentemente, sono in corso di sperimentazione nuovi approcci terapeutici per l’iperglicemia iperinsulinemica, anche nei bambini con BWS, che prevedono la somministrazione di molecole biologiche (inibitori di mTOR ed antagonista di GLP-1R); tuttavia, i dati attualmente disponibili sono insufficienti. Discussi gli aspetti clinici dell’ipoglicemia iperinsulinemica nella BWS, per concludere una curiosità di interesse genetico. La BWS è dovuta ad un difetto di imprinting a carico della regione 15.5 del braccio corto del cromosoma 11; in questa stessa regione sono localizzati anche i geni ABCC8 e KCNJ11 che sono coinvolti nel metabolismo glucidico e che, quando alterati, causano iperinsulinismo congenito.

Elisabetta Prada,

genetista clinica presso il Policlinico di Milano e collaboratrice del comitato scientifico di Aibws (Associazione italiana Sindrome di Beckwith-Wiedemann)