Leucemia linfocitica cronica: meccanismi di resistenza agli inibitori della tirosina chinasi di Bruton

Gli inibitori della tirosin-chinasi (BTK) di Bruton covalenti (irreversibili) hanno trasformato il trattamento di più tumori a cellule B, in particolare la leucemia linfocitica cronica (LLC). Tuttavia, la resistenza può insorgere attraverso molteplici meccanismi, comprese le mutazioni acquisite in BTK al residuo C481, il sito di legame degli inibitori covalenti di BTK. Gli inibitori del BTK non covalenti (reversibili) superano questo meccanismo e altre fonti di resistenza, ma i meccanismi di resistenza a queste terapie non sono attualmente ben compresi.

METODI

Abbiamo eseguito analisi genomiche di campioni di pretrattamento e campioni ottenuti al momento della progressione della malattia da pazienti con LLC che erano stati trattati con l'inibitore non covalente del BTK pirtobrutinib. Sono stati condotti modelli strutturali, saggi di legame BTK e saggi basati su cellule per studiare le mutazioni che conferiscono resistenza agli inibitori BTK non covalenti.

RISULTATI

Tra i 55 pazienti trattati, abbiamo identificato 9 pazienti con LLC recidivante o refrattaria e meccanismi acquisiti di resistenza genetica a pirtobrutinib. Abbiamo trovato mutazioni (V416L, A428D, M437R, T474I e L528W) che erano raggruppate nel dominio della chinasi di BTK e che conferiva resistenza sia agli inibitori BTK non covalenti che ad alcuni inibitori BTK covalenti. Mutazioni in BTK o fosfolipasi C gamma 2 (PLCγ2), una molecola di segnalazione e substrato a valle di BTK, sono state trovate in tutti i 9 pazienti. L'attivazione trascrizionale che riflette la segnalazione del recettore delle cellule B è persistita nonostante la terapia continuata con inibitori BTK non covalenti.

CONCLUSIONI

La resistenza agli inibitori BTK non covalenti è emersa attraverso mutazioni BTK sul bersaglio e mutazioni PLCγ2 a valle che hanno permesso di sfuggire all'inibizione di BTK. Una parte di queste mutazioni ha anche conferito resistenza agli inibitori covalenti del BTK clinicamente approvati. Questi dati hanno suggerito nuovi meccanismi di fuga genomica da inibitori BTK covalenti e nuovi non covalenti consolidati.

fonte: the new england journal of medicine