L'immunologia della sclerosi multipla

Neurologia | Redazione DottNet | 18/05/2022 12:54

La comprensione incompleta della sclerosi multipla (SM) limita la capacità di trattare efficacemente questa complessa malattia neurologica

Studi recenti hanno esplorato il ruolo delle cellule immunitarie nei diversi stadi della SM e il modo in cui interagiscono con le cellule del sistema nervoso centrale (SNC), per cui è importante sottolineare che la comprensione dei meccanismi che conferiscono plasticità ai tipi di cellule responsabili della malattia è probabilmente la chiave che potrebbe identificare nuovi bersagli terapeutici. 

La sclerosi multipla (SM) è la malattia neurologica più comune nei giovani adulti, che affligge più di 2,5 milioni di persone nel mondo. La difficoltà di diagnosi e di trattamento è comprovata da manifestazioni cliniche diverse tra i pazienti e un decorso clinico imprevedibile. Come per molte malattie autoimmuni, la prevalenza della SM è più elevata nelle donne. 

La catena leggera del neurofilamento – un biomarcatore consolidato di neurodegenerazione –risulta elevata nel siero o nel liquido cerebrospinale (CSF) dei pazienti con SM  rispetto ai controlli fino a 6 anni prima dell'esordio clinico. Recenti studi hanno dimostrato che l'infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) è un prerequisito per l'aumento dei livelli della catena leggera del neurofilamento e può incrementare il rischio di sviluppare la SM di 32 volte. Nei primi anni dopo la diagnosi, la maggior parte dei pazienti presenta fluttuazioni nella manifestazione clinica, definita come SM recidivante-remittente (SMRR).  

Gli attuali farmaci approvati per i pazienti affetti da SMRR sono in grado di ridurre prontamente la frequenza delle ricadute sopprimendo o eliminando le cellule immunitarie auto-reattive residenti nel sistema nervoso centrale (SNC), che guidano lo sviluppo delle lesioni, ma non sono apparentemente in grado di influenzare i processi patologici associati alla progressione della malattia.

Ma quali sono le cause della SM? 

Riguardo la suscettibilità genetica del sistema immunitario, il complesso HLA contiene la maggiore suscettibilità genetica allo sviluppo della SM, con gli alleli HLA di classe II che determinano il rischio di malattia e gli alleli HLA di classe I che conferiscono protezione. Di conseguenza, i meccanismi che regolano la presentazione dell'HLA di classe II e che facilitano la risposta immunitaria adattativa sono probabilmente la chiave per comprendere la patologia nel suo complesso. 

Il rischio ambientale può rappresentare un contributo dominante alla genesi della SM, suggerendo che una fonte esogena possa essere in grado di innescare eventi in individui geneticamente vulnerabili, il cui sistema immunitario risponde in maniera eccessiva attivando sia i tipi di cellule che le vie causali della malattia. Ad esempio, diversi herpesvirus sono stati identificati da tempo come fattori di rischio ambientale per la SM. Le maggiori evidenze sono state identificate per i gamma herpesvirus, soprattutto l'EBV e l'herpesvirus umano 6 (HHV-6). In particolare, un aumento dei livelli sierici di anticorpi verso l'antigene nucleare 1 dell'EBV (EBNA1) è fortemente correlato all'insorgenza della SM. Allo stesso modo, alti livelli di IgG contro l'HHV-6 si osservano nei pazienti con SMRR o SM primariamente progressiva (SMPP). 

Infine, l'obesità negli adolescenti e nei giovani adulti, classificata come indice di massa corporea >30 kg/m2, è associata a un rischio circa due volte maggiore di sviluppare la SM. Pertanto, l'intervento nutrizionale, sia come strategia preventiva che come strategia terapeutica, è oggetto di attenta analisi, in quanto il microbioma intestinale potrebbe contenere importanti indizi riguardo la sua influenza sul sistema immunitario e, quindi, sul modo in cui contribuisca allo sviluppo di malattie autoimmuni, come la SM. Tuttavia, ad oggi, nessuna dieta speciale o integratore alimentare per la SM sono stati riconosciuti in modo significativo.

Da cosa sono caratterizzate le varie fasi della SM? 

Studi genetici suggeriscono il coinvolgimento di cellule immunitarie attive sia del sistema immunitario innato che di quello adattativo.

Nelle fasi iniziali della malattia, i pazienti affetti da SMRR mostrano un'ampia diffusione di infiltrati infiammatori, con la maggior parte delle evidenze che ad oggi identificano popolazioni di cellule T CD4+, cellule T CD8+, cellule B e monociti. La successiva distruzione degli oligodendrociti produttori di mielina da parte di queste cellule porta alla formazione di lesioni acute nelle prime fasi della malattia. Pertanto, si riscontreranno danni assonali e assoni demielinizzati, indicando che la perdita di neuroni, una caratteristica che definisce la progressione della malattia, è presente anche nelle prime fasi. 

Nelle fasi tardive della malattia, il declino neuronale può essere innescato anche da fattori solubili prodotti dalle cellule immunitarie, che si diffondono nel parenchima cerebrale e portano alla migrazione e all'attivazione della microglia, causando un successivo danno tissutale. La composizione di questi fattori non è nota, ma le citochine pro-infiammatorie e i componenti della cascata della coagulazione e del complemento possono svolgere un ruolo importante. Infine, la lesione neuronale può eventualmente disgiungersi dall'attività infiammatoria e progredire autonomamente, come nel caso degli aggregati proteici che si propagano ad altri neuroni indipendentemente dall'infiammazione. Ciò potrebbe contribuire a spiegare la progressione della degenerazione neuronale nella SM e la sua non risposta all'immunoterapia.

In conclusione, è doveroso sottolineare che gli studi di profilazione immunitaria a singola cellula o  ad alta risoluzione continuano a individuare quali sottopopolazioni di cellule sono veramente causali o in grado di sopprimere la malattia. Per questo motivo, la specificità delle attuali immunoterapie dovrà essere aumentata per migliorare l’efficacia e risparmiare, al contempo, i sottotipi di cellule protettive. 

In futuro, la capacità di trattare la SM potrebbe basarsi su una strategia che combina l'intervento immunitario con farmaci neuroprotettivi e rimielinizzanti precoci, che siano anche mirati alle cellule del SNC stesso. 

 

Per saperne di più, consulta la Bibliografia

Attfield KE, Jensen LT, Kaufmann M, Friese MA, Fugger L. The immunology of multiple sclerosis [published online ahead of print, 2022 May 4]. Nat Rev Immunol. 2022;10.1038/s41577-022-00718-z. doi:10.1038/s41577-022-00718-z

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