Il ruolo del glutammato nel Mieloma Multiplo: nuove scoperte sul legame tra alterazioni metaboliche e malattia ossea osteolitica

“High glutamate levels in the bone marrow of multiple myeloma patients promote osteoclast formation: a novel target for osteolytic bone disease” il titolo del lavoro, realizzato da ricercatori e ricercatrici del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’università di Parma. Lo studio, che ha come prima autrice Denise Toscani, ex assegnista del Dipartimento e attuale collaboratrice tecnica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, è stato condotto dal gruppo di ricerca del Laboratorio di Ematologia coordinato dal docente Nicola Giuliani in collaborazione con il gruppo di ricerca coordinato dai docenti Ovidio Bussolati e Martina Chiu, del Laboratorio di Patologia generale, e con il team della docente Roberta Andreoli afferente al Laboratorio di Tossicologia industriale e Metodiche analitiche avanzate.

Lo studio si è concentrato sul ruolo cruciale delle alterazioni metaboliche nel microambiente del midollo osseo dei pazienti con mieloma multiplo (MM), suggerendo un meccanismo metabolico che favorisce la progressione della malattia ossea. I ricercatori hanno dimostrato che il glutammato (Glu), un amminoacido fondamentale, è in grado di stimolare la differenziazione degli osteoclasti (OCL), le cellule responsabili del riassorbimento osseo, promuovendo la formazione di lesioni osteolitiche caratteristiche del MM.

Nel contesto del mieloma multiplo, i livelli di Glu nel midollo osseo sono significativamente elevati rispetto a quelli osservati in pazienti con gammopatie monoclonali indolenti (MGUS) o stadi di malattia sottosintomatici (SMM). Questi alti livelli di Glu sono strettamente correlati a un aumento del turnover osseo, un fenomeno in cui il riassorbimento osseo supera la formazione di nuovo osso, provocando le lesioni osteolitiche tipiche del MM. Lo studio ha anche evidenziato che l’osteoclastogenesi nei pazienti con MM è mediata dal trasportatore EAAT1, il quale favorisce l’ingresso del Glu nelle cellule e stimola la via di segnalazione RANKL-RANK, essenziale per la formazione degli osteoclasti.

In particolare, i ricercatori hanno osservato che l'aggiunta di Glu durante la differenziazione di monociti CD14+ derivati da MGUS e SMM stimola la formazione di osteoclasti multinucleati. Al contrario, le cellule derivanti da pazienti con MM mostravano una maggiore capacità di formare osteoclasti anche in assenza di Glu, suggerendo una “resistenza” all'effetto di Glu, probabilmente dovuta all'esposizione pregressa a un microambiente osseo ricco di questo amminoacido.

Questo studio, che si basa su precedenti lavori che dimostrano una forte dipendenza dal Glu da parte delle cellule maligne nel MM, porta nuove evidenze sugli effetti del Glu sulla regolazione del riassorbimento osseo. Inoltre, i ricercatori hanno trovato che l'inibizione farmacologica del trasportatore EAAT1, che gestisce l'assorbimento di Glu, ha ridotto significativamente la formazione di osteoclasti, interrompendo la segnalazione di RANKL.

Prospettive terapeutiche:

L’elevato turnover osseo osservato nei pazienti con MM potrebbe essere contrastato con una strategia terapeutica mirata al trasportatore EAAT1, interrompendo il ciclo di osteoclastogenesi indotto dal Glu. Questo approccio, se combinato con gli attuali trattamenti anti-riassorbitivi, potrebbe rappresentare una promettente opzione terapeutica per i pazienti con mieloma multiplo, in particolare per quelli con un alto turnover osseo e lesioni osteolitiche.

Il ruolo del Glu nel microambiente osseo del MM apre nuove possibilità per lo sviluppo di trattamenti innovativi, ma saranno necessari ulteriori studi per confermare questi risultati in vivo e per valutare l'efficacia delle terapie che mirano al trasporto del Glu nel contesto del mieloma multiplo.

In Sintesi, questo studio getta luce sul meccanismo metabolico alla base della malattia ossea nel MM, mostrando come i livelli elevati di Glu nel midollo osseo possano contribuire alla formazione di osteoclasti e al riassorbimento osseo. L'inibizione di EAAT1, un trasportatore fondamentale per l'assorbimento di Glu, si prospetta come una potenziale via terapeutica per attenuare la distruzione ossea indotta dal mieloma multiplo.

Referenze

Toscani D, Lungu O, Chiu M, Maccari C, Raimondi V, Taurino G, Bianchi MG, Scita M, Dalla Palma B, Iannozzi NT, Vescovini R, Dessena M, Sitzia C, Storti P, Andreoli R, Bussolati O, Giuliani N. High glutamate levels in the bone marrow of multiple myeloma patients promote osteoclast formation: a novel target for osteolytic bone disease. Leukemia. 2025 Oct;39(10):2492-2503. doi: 10.1038/s41375-025-02715-2. Epub 2025 Jul 28. PMID: 40721650; PMCID: PMC12463672.