Mieloma Multiplo Extramidollare: sfide e direzioni future

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore delle plasmacellule che si sviluppa nel midollo osseo, dove le cellule tumorali proliferano grazie a un microambiente favorevole. Le plasmacellule clonali originano da cellule B che hanno attraversato cicli di mutazione e selezione nel centro germinativo del linfonodo, ma il loro ingresso nel midollo osseo è cruciale per la sopravvivenza e la progressione della malattia. Col tempo, nel microambiente midollare, le cellule tumorali acquisiscono mutazioni genetiche secondarie che le rendono più aggressive. In alcuni casi, le plasmacellule clonali possono formare tumori extramidollari (Mielomi multipli extramidollari-EMM), ovvero masse tumorali in organi e tessuti lontani dal midollo osseo.

Epidemiologia

L'incidenza dell'EMM è difficile da determinare con precisione a causa della sua rarità e delle differenze nei metodi diagnostici. Si stima che l’EMM primario sia presente nel 0,5-5,2% dei casi di mieloma alla diagnosi, mentre l’EMM secondario può manifestarsi nel 5-30% dei pazienti dopo una recidiva. I siti più frequentemente coinvolti includono il fegato (32%) e il versamento polmonare/pleurico (31%), per quanto riguarda le malattie viscerali, mentre i tessuti molli e i muscoli sono i più colpiti nelle malattie non viscerali.

Fisiopatologia

L’EMM si sviluppa quando le cellule del mieloma, originariamente dipendenti dal midollo osseo, perdono questa dipendenza e migrano verso altri organi. Questo fenomeno è legato a cambiamenti nel microambiente tumorale e nella capacità delle cellule di adattarsi e proliferare fuori dal midollo osseo, dando origine a nuove masse tumorali.

Trattamento e Prognosi

Negli ultimi 20 anni, l’introduzione di nuovi farmaci, tra cui inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulatori e anticorpi monoclonali, ha significativamente migliorato la sopravvivenza globale dei pazienti con MM. Tuttavia, i progressi nel trattamento dell'EMM sono stati più limitati, con una sopravvivenza generale relativamente invariata per i pazienti diagnosticati dopo il 2010. Nonostante ciò, terapie come i CAR-T e gli anticorpi bispecifici offrono nuove opportunità, anche se la risposta all'EMM rimane complessa. La prognosi dell'EMM è generalmente sfavorevole, in particolare a causa della presenza di alterazioni genetiche ad alto rischio, come la traslocazione t(4;14), la delezione del cromosoma 17p e anomalie del cromosoma 1. Inoltre, le cellule EMM sembrano essere meno sensibili a trattamenti tradizionali, poiché presentano una bassa espressione di antigeni target (come CD38) e una scarsa risposta immunitaria, con una ridotta frazione di cellule T citotossiche.

Nuove Terapie e Direzioni Future

Per affrontare le sfide terapeutiche dell'EMM, è necessario esplorare terapie innovative. In particolare, i trattamenti che mirano a inibire il pathway MAPK (come gli inibitori di BRAF/MEK) hanno mostrato promettenti risultati nei pazienti con mutazioni BRAF V600E. Altri studi hanno evidenziato l’efficacia dell'inibitore trametinib in monoterapia, che ha ridotto le lesioni tumorali nei pazienti con EMM. Inoltre, combinazioni di farmaci più recenti, come il mezigdomide (CelMod) e gli inibitori MEK, potrebbero rappresentare una strategia promettente per migliorare le risposte terapeutiche nell'EMM, sebbene siano necessari ulteriori studi per confermare la sostenibilità di tali risultati. I futuri studi clinici dedicati all’EMM dovrebbero esplorare la combinazione di nuove terapie mirate, come gli anticorpi bispecifici e le terapie CAR-T, che potrebbero rappresentare un punto di svolta nel trattamento di questa forma aggressiva di mieloma. Il recente studio EMN012 ha aperto la strada a nuovi approcci terapeutici per l'EMM, ma sono ancora necessari ulteriori dati per definire linee guida cliniche efficaci.

Conclusioni

Il mieloma multiplo extramidollare rappresenta una delle sfide più complesse nella gestione del mieloma. Nonostante i progressi nelle terapie e l’introduzione di trattamenti innovativi, l’EMM continua a essere una forma di mieloma con una prognosi sfavorevole. Le nuove scoperte sulla biologia del MM e le tecnologie emergenti, come le terapie cellulari, offrono nuove speranze per migliorare le risposte terapeutiche e la sopravvivenza dei pazienti. Tuttavia, per affrontare efficacemente l'EMM, è fondamentale intensificare la ricerca e sviluppare trattamenti specifici per questa forma rara e aggressiva di malattia. Gli studi clinici su larga scala e l’approfondimento della biologia molecolare dell’EMM sono cruciali per migliorare la gestione di questa patologia. Solo con l’identificazione di nuove opzioni terapeutiche, combinazioni di farmaci e la personalizzazione dei trattamenti sarà possibile ottenere risultati più favorevoli per i pazienti con mieloma multiplo extramidollare.

Referenze

Ho et al. Extramedullary Multiple Myeloma: Challenges and Opportunities.Review Curr Oncol. 2025 Mar 20;32(3):182. doi: 10.3390/curroncol32030182.